Liječenje raka pluća

Nositelji patenta RU 2554750:

Izum se odnosi na medicinu i namijenjen je indukcijskoj (neoadjuvantnoj) antitumorskoj terapiji lijekovima pacijenata s lokalno uznapredovalim karcinomom pluća nedromaćnih stanica. Dodatne intravenske injekcije imunološkog pripravka rekombinantnog hibridnog proteina faktora tumorske nekroze alfa-timozin-alfa-1 (TNF-T) - Refnot provode se prije početka kemoterapije i nakon završetka kemoterapije. Prvog dana tijeka indukcijske (neoadjuvantne) kemoimunoterapije, sadržaj bočice Refnota otopi se s 2 ml vode za injekcije, a rezultirajuća otopina razrijedi se u boci s 200 ml izotonične (0,9%) otopine natrijevog klorida brzinom od 50 000 IU po m2 tjelesne površine pacijenta., ali ne više od 100 000 IU po primjeni, a odmah nakon pripreme otopine daje se intravenozno kapanjem tijekom 1-satne infuzije. Drugog dana ulijevaju se citotoksični lijekovi. Slična infuzija refnota provodi se jedan dan nakon završetka kemoterapije. Metoda omogućuje smanjenje toksičnih nuspojava i poboljšanje tolerancije indukcijske (neoadjuvantne) polikemoterapije. 2 pr.

Izum se odnosi na medicinu, točnije onkologiju, i može se koristiti u liječenju karcinoma pluća.

Poznata je metoda za liječenje lokalno uznapredovalog karcinoma dojke, kada su u fazi indukcijske polikemoterapije, uz primjenu citotoksičnih lijekova za kemoterapiju, pacijentima ubrizgavani Refnot u dozi od 200 000 ME supkutano 30 minuta prije primjene citostatika i 4 dana nakon završetka kemoterapije. Refnot iz 2 bočice razrijeđen je u 2 ml vode za injekcije i subkutano ubrizgan u vanjsku površinu ramena ili bedra (Semiglazov V.F. Izvještaj „Usporedna randomizirana studija Refnota u kombinaciji s kemoterapijom u režimu FEC, Refnot u kombinaciji s kemoterapijom Ingaron i FEC i također jedna FEC kemoterapija za lokalno uznapredovali i metastatski rak dojke. "FGUN" Istraživački institut za onkologiju imena NN Petrov, Rosmedtechnologies. "Sankt Peterburg, 2009., 59 str.).

Prema autoru, ovu metodu odlikuje poboljšanje neposrednih rezultata liječenja u obliku povećanja ukupnog odgovora na liječenje (potpuna i djelomična regresija), značajno povećanje učestalosti potpune regresije tumora u usporedbi sa sustavnom kemoterapijom i zadovoljavajuća podnošljivost liječenja, koja se sastoji u nedostatku dodatnih nuspojava. u kombiniranoj terapiji. Međutim, dobiveni rezultati postignuti su nakon 6 tečaja indukcijske kemoterapije, kombiniranih s injekcijama Refnota, dok je dvije trećine proučenog kontingenta pacijenata završilo planirano liječenje. Potonja je okolnost, očito, povezana s trajanjem faze uvođenja složene terapije, što je bio razlog potrebnih promjena u individualnoj taktici liječenja..

Poznata metoda za liječenje karcinoma pluća nedrobnih stanica, kada je intraoperativno, neposredno nakon uklanjanja kirurškog pripravka, izvršena reinfuzija autologne krvi, odvojene u suspenziju stanica i plazmu, inkubirana citostaticima i rekombinantnim interleukinom-2 (Roncoleukin) u dozi od 1 milijun ME (patent br. 2464992). Bilten br. 30 od 27.10.2012. "Metoda za liječenje raka pluća").

Autori vjeruju da intraoperativna primjena rekombinantnog interleukin-2 - Roncoleukin ima imunostimulirajući učinak, izražen u pozitivnoj dinamici pokazatelja staničnog imuniteta u pozadini citotoksične prevencije udaljenih metastaza. Međutim, ova metoda ne uzima u obzir da jednokratno izlaganje rekombinantnom interleukin-2 pruža relativno kratkotrajnu aktivaciju staničnih efektora imunološkog sustava, uslijed čega razvoj punopravnog citotoksičnog imunološkog odgovora protiv tumorskih stanica nije moguć. Uz to, odabir imunopreparature ne omogućava provedbu neimunih proapoptotičkih, antiproliferativnih i antiangiogenih mehanizama citotoksičnih učinaka na tumor..

Cilj izuma je poboljšati rezultate indukcijskog (neoadjuvantnog) liječenja antitumornih lijekova kod pacijenata s lokalno uznapredovalim karcinomom pluća nemalih stanica.

Ovaj se cilj postiže činjenicom da se 1. dana tijeka indukcijske (neoadjuvantne) kemoimunoterapije sadržaj bočice Refnota otopi u 2 ml vode za injekcije i rezultirajuća otopina razrijedi u boci s 200 ml izotonične (0,9%) otopine natrijevog klorida brzinom od 50 000 ME po m2 tjelesne površine pacijenta, ali ne više od 100 000 ME po injekciji, a odmah nakon pripreme otopine daje se intravenozno tijekom jednosatne infuzije, 2. dana se ubrizgavaju citotoksična sredstva, slična Refnot infuzija daje se jedan dan nakon završetka kemoterapije.

Analiza poznatih metoda terapije karcinoma pluća i navodnog omogućuje nam utvrđivanje prisutnosti novosti i razlika.

Novost predložene "Metode liječenja karcinoma pluća" leži u činjenici da se indukcijska (neoadjuvantna) antitumorska terapija provodi s dodatnim intravenskim injekcijama imunološkog pripravka rekombinantnog hibridnog proteina faktora tumorske nekroze alfa-timozin-alfa-1 (TNF-T) - prije početka i nakon završetka kemoterapije. Dan prije početka indukcijske (neoadjuvantne) kemoterapije, sadržaj bočice Refnota otopi se u 2 ml vode za injekcije i rezultirajuća otopina razrijedi u boci s 200 ml izotonične (0,9%) otopine natrijevog klorida brzinom od 50 000 IU po m2 tjelesne površine pacijenta, ali ne više od 100 000 IU po primjeni, a odmah nakon pripreme otopine daje se intravenozno kapanjem tijekom 1-satne infuzije. Slična infuzija daje se jedan dan nakon završetka kemoterapije..

U dostupnim otvorenim izvorima informacija u Rusiji, zemljama ZND-a i u inozemstvu takva metoda nije mogla biti pronađena.

Razvijena metoda je industrijski primjenjiva. Može se reproducirati i ponoviti više puta u zdravstvenim ustanovama, naime u specijaliziranim klinikama onkoloških ustanova.

Postupak se provodi na sljedeći način.

Prvog dana tijeka indukcijske (neoadjuvantne) kemoimunoterapije, sadržaj bočice Refnota otopi se s 2 ml vode za injekcije, a rezultirajuća otopina razrijedi se u boci s 200 ml izotonične (0,9%) otopine natrijevog klorida brzinom od 50 000 IU po m2 tjelesne površine pacijenta., ali ne više od 100 000 IU po primjeni, a odmah nakon pripreme otopine daje se intravenozno kapanjem tijekom 1-satne infuzije. Drugog dana ulijevaju se citotoksični lijekovi. Slična infuzija refnota daje se jedan dan nakon završetka kemoterapije.

Primjeri specifične provedbe metode su izvodi iz povijesti slučajeva.

1. Pacijent A., rođen 1954., povijest bolesti br. C-13834 / c; Br. S-16533 / v; Br. S-19519 / v (ambulantna kartica br. 25753 / v), promatra se u Rostovskom istraživačkom institutu za onkologiju od 17. rujna 2013. godine s dijagnozom: Rak desnog pluća, središnji peribronhijalno-nodularni oblik s lezijom donjeg lobarnog bronha s T4N2M0 stadij 3B, kl. skupina 2. IHD aritmijska varijanta, aritmija u obliku ventrikularne ekstrasistole, nepotpuna blokada grane desnog snopa NK0. Kronična opstruktivna bolest pluća stadij 1 stabilna.

Podaci računalne tomografije prsne šupljine od 27.09.13: središnji tumor desnog pluća 4,2 × 3,8 cm s lezijama donjeg rebarnog bronha, s metastatskim žarištima u istom režnju do 2,1 cm u najvećoj dimenziji, bronhopulmonalni limfni čvorovi desno do 1,2 cm, bifurkacijski 2,5 cm, retrokaval - 1,2 cm.

Fibrotraheobronhoskopija br. 789/29327 od 19.09.13.: Peribronhijalno-nodularni tumor donjeg lobarnog bronha sa znakovima submukoznog prijelaza na distalnu polovicu intermedijara i usta srednje lobarne bronhije. Citološka analiza br. 24445: karcinom skvamoznih stanica.

19. rujna 2013. započet je 1 kurs indukcijske (neoadjuvantne) kemoimunoterapije intravenoznim ubrizgavanjem kap po kap od 75 000 ME Refnota brzinom od 50 000 ME po m2 tjelesne površine pacijenta prema gore opisanoj metodi, a koji je pacijent prošao bez nuspojava toksičnih reakcija. 20.09.13., U pozadini standardne prehidratacije tijela, intravenski je primijenjeno 100 mg cisplatina i 1500 mg gemcitabina. 27.09.13., Intravenski je primijenjeno 1500 mg gemcitabina. 28. rujna 2013., sljedećeg dana nakon završetka kemoterapije, napravljena je druga injekcija Refnota u dozi od 75 000 ME. Na tome je u potpunosti završen 1 tečaj liječenja lijekom u ukupnoj dozi tečaja: cisplatin - 100 mg, gemcitabin - 3000 mg, Refnot - 150 000 ME. 30. rujna 2013. pacijent je otpušten kući u zadovoljavajućem stanju.

Nakon kontrolne računalne tomografije organa prsne šupljine 22. listopada 2013. godine, prema kriterijima REGIST, zabilježena je djelomična regresija tumora: središnji tumor desnog pluća 3,6 × 1,6 cm s lezijama donjeg lobarnog bronha, s metastatskim žarištima u istom režnju, koji su se u najvećoj dimenziji smanjili na 0,6 cm, intratorakalni limfni čvorovi nisu povećani.

Od 25.10.13. Do 05.11.13. Proveden je 2. kurs indukcijske (neoadjuvantne) kemoterapije s dodatnim injekcijama Refnota u gore navedenom režimu, u ukupnoj dozi tečaja: cisplatin - 100 mg, gemcitabin - 3000 mg, Refnot - 150 000 ME. Tijekom prateće antiemetičke terapije podnošljivost liječenja bila je zadovoljavajuća..

Nakon izvođenja računalne tomografije organa prsne šupljine 27. studenoga 2013. registrirana je potpuna regresija tumora: središnji tumor desnog pluća se ne vizualizira, područja pneumoskleroze u donjem režnju, intratorakalni limfni čvorovi nisu povećani.

Fibrotraheobronhoskopija br. 972/29510 od 28. studenog 2013. godine: rezidualni tumor u obliku hrapavosti sluznice 6 segmentnog bronha donjeg režnja desnog pluća.

3.12.13., Operacija: Proširena donja lobektomija s desne strane. Histološka analiza br. 81129-34 / 13: kronični sklerozirajući bronhitis, hemosiderofagi u lumenu alveola, stromalni edem.

16. prosinca 2013. pacijent je otpušten u zadovoljavajućem stanju s konačnom dijagnozom: Rak desnog pluća, središnji peribronhijalno-nodularni oblik s lezijama donjeg režnja bronha s T4N2M0 stupnja 3B, stanje nakon 2 tečaja neoadjuvantne polikemioimunoterapije s potpunom regresijom i proširenom donjom lobektomijom clX. gr. 3. IHD aritmijska varijanta, aritmija u obliku ventrikularne ekstrasistole, nepotpuna blokada grane desnog snopa NK0. Kronična opstruktivna bolest pluća, stadij 1, stabilna, stadij DN 1.

2. Pacijent G., rođen 1952., povijest bolesti br. C-10908 / c; Br. S-13068 / v; Br. S-15658 / v (ambulantna kartica br. 19156 / v), nalazi se na promatranju u Rostovskom istraživačkom institutu za onkologiju od 08.01.2013. Godine s dijagnozom: Rak gornjeg režnja lijevog pluća, periferni oblik s centralizacijom s T2aN2M0 stadij 3A, klasa. skupina 2. Kronična opstruktivna bolest pluća, faza 2 (OCP₁= 66%) stabilno, DN 1 žlica. Erozivni gastroduodenitis.

Podaci računalne tomografije prsne šupljine od 11.07.2013.: Periferni tumor gornjeg režnja lijevog pluća 3,5 × 4,0 cm s centralizacijom, bronhopulmonalni limfni čvorovi lijevo do 1,3 cm, aortni prozor 2,5 cm, preaortna - 1,9 cm.

Fibrotraheobronhoskopija od 11.07.13.: Tumorsko tkivo začepljuje lumen 1 segmentnog bronha. Histološka analiza br. 41427-29 / 13 - karcinom, imunohistokemijska studija br. 1242/13 - slabo diferencirani adenokarcinom.

Dana 5. kolovoza 2013. započet je 1 kurs indukcijske (neoadjuvantne) kemoimunoterapije intravenskim ubrizgavanjem kap po kap od 100 000 ME Refnota brzinom od 50 000 ME po m2 tjelesne površine pacijenta prema gore opisanoj metodi, koju je pacijent prošao bez nuspojava toksičnih reakcija. 6. kolovoza 2013., nakon standardne premedikacije deksametazonom, blokatorima H1 i H2 receptora u pozadini standardne hiperhidratacije tijela, intravenozno je primijenjeno 100 mg cisplatina i 210 mg paklitaksela. 08/12/13, dan nakon završetka standardne postmedikacije glukokortikosteroidnim hormonima, blokatorima H1 i H2 receptora, ponovljena je primjena 100 000 IU Refnota bez štetnih događaja. Na ovom je u potpunosti dovršen 1 tečaj liječenja lijekom u ukupnoj dozi tečaja: cisplatin - 100 mg, paklitaksel - 210 mg, Refnot - 200 000 ME. 13.08.13., Pacijent je otpušten kući u zadovoljavajućem stanju.

Kao rezultat obavljanja kontrolne računalne tomografije organa prsne šupljine 5. rujna, prema kriterijima REGIST registrirana je stabilizacija tumorskog procesa: periferni tumor gornjeg režnja lijevog pluća 3,0 × 3,2 cm, bronhopulmonalni limfni čvorovi lijevo 1,7 cm, aortni prozor 2,7 cm, predaortni i gornji prednji medijastinum nije povećan.

Od 11.09.2013. Do 17.09.13. Proveden je drugi kurs indukcijske (neoadjuvantne) kemoterapije dodatnim injekcijama Refnota u navedenom režimu, u ukupnoj dozi tečaja: cisplatin - 100 mg, paklitaksel - 210 mg, Refnot - 200 000 ME. Liječenje se dobro podnosilo.

Nakon dva tečaja indukcijske polikemioimunoterapije, prema rezultatima računalne tomografije organa prsne šupljine od 9. listopada 2013. godine, sukladno kriterijima REGIST registrirana je djelomična regresija: periferni tumor gornjeg režnja lijevog pluća 2,2 × 2,5 cm; bronhopulmonalni limfni čvorovi lijevo 1,0 cm, prozor aorte 1,8 cm, predaortni i gornji prednji medijastinum nisu povećani.

17.10.13., Operacija: Proširena gornja lobektomija lijevo. Tijek postoperativnog razdoblja nije bio kompliciran. Histološka analiza br. 66504-506 / 13: umjereno diferencirani acinarni adenokarcinom; Br. 66517-519 / 13: u jednom metastaziranju adenokarcinoma u bronhopulmonalnim limfnim čvorovima.

28. listopada 2013. pacijent je otpušten u zadovoljavajućem stanju s konačnom dijagnozom: Rak gornjeg režnja lijevog pluća, periferni oblik s centralizacijom T2aN2M0G3 stupnja 3A, stanje nakon 2 tečaja neoadjuvantne polikemijuimunoterapije s djelomičnom regresijom i produženom gornjom lobektomijom pyT1bN1M0G2 skupina 2. Kronična opstruktivna bolest pluća stadij 2 (FE1 = 66%) stabilan, DN 1 stadij.

Tehnička i ekonomska učinkovitost "Metode za liječenje raka pluća" sastoji se u mogućnosti:

1. Promjene u farmakodinamici i farmakokinetici intravenskom primjenom rekombinantnog hibridnog proteina faktora tumorske nekroze alfa - timozin-alfa-1 (TNF-T) - Refnot.

2. Jačanje antitumorskog učinka indukcijske (neoadjuvantne) polikemoterapije dodavanjem intravenskih injekcija rekombinantnog hibridnog proteina faktora tumorske nekroze alfa - timozin-alfa-1 (TNF-T) - Refnot, koji ima sinergistički izravni antiproliferativni, proapoptotički i antiangiotski učinak za primarni tumor i regionalne metastaze karcinoma pluća bez malih stanica.

3. Osiguravanje zadovoljavajuće podnošljivosti i izvedivosti indukcijske (neoadjuvantne) polikemoterapije kao rezultat odsutnosti izraženih toksičnih nuspojava tijekom intravenske primjene rekombinantnog hibridnog proteina faktora tumorske nekroze alfa - timozin-alfa-1 (TNF-T) - Refnot.

Postupak za liječenje raka pluća, uključujući imunobioterapiju, naznačen time što se prvog dana tijeka indukcijske (neoadjuvantne) kemoimunoterapije sadržaj bočice Refnota otopi u 2 ml vode za injekcije, a rezultirajuća otopina razrijedi u boci s 200 ml izotoničnog (0,9%) otopina natrijevog klorida brzinom od 50.000 ME po m2 tjelesne površine pacijenta, ali ne više od 100.000 ME za jednu injekciju, a odmah nakon pripreme otopine daje se intravenozno kapanje tijekom jednosatne infuzije, 2. dana ulijevaju se citotoksični agensi, slično Refnotovoj infuziji provedena jedan dan nakon završetka kemoterapije.

POZNATI

REFNOT: upute za uporabu i pregledi

Latinski naziv: Refnot

ATX kod: LO1XX, LO3AX

Aktivni sastojak: faktor tumorske nekroze-timozin alfa-1 rekombinant (faktor tumorske nekroze-timozin alfa-1 rekombinant)

Proizvođač: LLC "Refnot-Pharm" (Rusija)

Opis i fotografija ažurirani: 11.12.2019

Cijene u ljekarnama: od 10900 rubalja.

REFNOT - antineoplastično i imunomodulirajuće sredstvo.

Oblik i sastav izdanja

Oblik doziranja lijeka je liofilizat za pripremu otopine za potkožno davanje: higroskopna rastresita ili porozna bijela masa (100 000 IU u bočicama, u kartonskoj kutiji, upute za uporabu REFNOT-a i 1, 5, 10 ili 20 bočica ili 1 blister / kaseta konturno pakiranje koje sadrži 1, 5, 10 ili 20 bočica).

Sastav lijeka za 1 bočicu:

• aktivna tvar: faktor nekroze tumora-timozin alfa 1 (TNF-T) rekombinant - 100 000 jedinica (jedinica djelovanja);
• dodatne komponente: natrijev klorid, natrijev fosfat dodekahidrat (natrijev fosfat disupstituirani 12-vodeni), natrijev fosfat dihidrat (natrijev fosfat monosupstituirani 2-vodeni), manitol (manitol).

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

REFNOT je lijek s izravnim antitumorskim učinkom, koji se očituje na različitim linijama tumorskih stanica i in vitro i in vivo.

Spektar citostatičkih i citotoksičnih učinaka lijeka na antitumorske stanice usporediv je sa spektrom ljudskog faktora nekroze tumora (TNF), ali REFNOT ima značajno nižu (više od 100 puta) toksičnost.

U uvjetima in vivo, antitumorska aktivnost lijeka razvija se na nekoliko načina, pri čemu se tumor uništava ili inhibira njegov rast. Mehanizam djelovanja uključuje:

• izravni učinak TNF-T proteina na ciljnu tumorsku stanicu putem receptora smještenih na njenoj površini, uslijed čega se razvija citotoksični učinak (stanična smrt) ili citostatički učinak (zaustavljanje staničnog ciklusa). U potonjem slučaju, stanica diferencira i eksprimira niz antigena;
• razvoj nekih kemijskih reakcija, uključujući aktivaciju sustava zgrušavanja krvi i lokalne upalne reakcije izazvane limfocitima i endotelnim stanicama pod utjecajem REFNOT-a. To uzrokuje hemoragičnu nekrozu tumora;
• blokiranje angiogeneze (stvaranje novih krvnih žila), što pomaže u smanjenju širenja brzorastućeg tumora novim žilama, uslijed čega se opskrba tumora krvlju smanjuje, sve do njegove nekroze;
• učinak imunoloških stanica u kojima je proces aktivacije / sazrijevanja povezan s odgovorom na TNF-T ili citotoksičnost usko je povezan s prisutnošću molekula TNF-T na površini.

Kada se REFNOT kombinira s interferonom alfa2 ili gama, zabilježen je sinergijski citotoksični učinak. Antivirusni učinak potonjeg protiv virusa vezikularnog stomatitisa povećava se 100-1000 puta u kombinaciji s TNF-T.

REFNOT povećava aktivnost kemoterapijskih lijekova, poput citosara, doksorubicina i aktinomicina D, protiv tumorskih stanica koje su na njih slabo osjetljive, tj. TNF-T eliminira rezistenciju stanica na te lijekove. Zbog toga se REFNOT smatra modifikatorom antitumorskog učinka kemijskih citostatika u rezistenciji tumorskih stanica na više lijekova..

Lijek nema citotoksični učinak na normalne stanice. Visoke koncentracije TNF-T in vitro uzrokovale su povećanu proliferaciju limfnih čvorova i stanica slezene.

REFNOT povećava proizvodnju antitijela i njihov učinak na T-ovisne antigene. Jača citotoksični učinak prirodnih stanica ubojica na tumorske stanice. Potiče fagocitozu. Čimbenik je diferencijacije T-pomagača i T-ubojica, stoga pojačava ekspresiju antigena glavnog kompleksa histokompatibilnosti klase I - CD-4, CD-8, H-2K.

Farmakokinetika

Informacije koje proizvođač nije dostavio.

Indikacije za uporabu

REFNOT u kombinaciji s kemoterapijom koristi se za liječenje raka dojke.

Kao imunomodulator, sredstvo se koristi za melanom u diseminiranom stadiju.

Kontraindikacije

• trudnoća;
• razdoblje laktacije;
• preosjetljivost na aktivnu ili bilo koju pomoćnu komponentu REFNOT-a.

REFNOT, upute za uporabu: način i doziranje

Otopina pripremljena od REFNOT liofilizata namijenjena je supkutanoj primjeni.

Priprema otopine: neposredno prije primjene, sadržaj bočice otopi se u 1 ml sterilne vode za injekcije.

Kod karcinoma dojke lijek se obično propisuje u prosječnoj dnevnoj dozi od 200 000 jedinica. Primjenjuje se jednom dnevno: 30 minuta prije nadolazeće kemoterapije i unutar 4 dana nakon sesije.

Kao imunomodulator, u slučaju melanoma u diseminiranom stadiju, lijek se primjenjuje prema jednoj od sljedećih shema: 1 put dnevno, 100 000 IU tijekom 5 uzastopnih dana, nakon čega prave dvodnevnu pauzu ili jednom dnevno, 400 000 IU svaki drugi dan 3 jednom tjedno. Melanom se liječi 2-4 tjedna prije kemoterapije. Doza od 400 000 U može se primijeniti na jednom ili više mjesta. Kada se REFNOT propisuje bez naknadne kemoterapije, lijek se daje jednom dnevno tijekom 5 uzastopnih dana s daljnjom dvodnevnom pauzom, opći tijek terapije je 4 tjedna. Ako bolest ne napreduje, liječenje se može nastaviti..

Nuspojave

U slučaju individualne preosjetljivosti na REFNOT mogu se razviti reakcije preosjetljivosti.

Neki pacijenti imaju hladnoću i kratkotrajno beznačajno (1-2 ° C) povišenje tjelesne temperature. Ove nuspojave možete ukloniti uzimanjem ibuprofena ili indometacinom.

Predozirati

posebne upute

Liofilizat razrijeđen sterilnom vodom ne može se čuvati.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

REFNOT je kontraindiciran za trudnice i dojilje.

Interakcije s lijekovima

Analozi

REFNOT analozi su Aranose, Glycifon, Oncophagus, Cervikon-DIM itd..

Uvjeti skladištenja

Čuvati na suhom mjestu, izvan dohvata djece, zaštićeno od svjetlosti, na temperaturi od 2-10 ° C. Nemojte se smrzavati.

Rok trajanja - 2 godine.

Uvjeti izdavanja iz ljekarni

Izdaje se na recept.

Recenzije o REFNOT-u

Mišljenje većine stručnjaka o REFNOT-u je pozitivno. Liječnici kažu da ovaj lijek pomaže znatno produžiti, pa čak i spasiti živote mnogih oboljelih od raka, kao i spriječiti recidive. Potiče imunološki sustav bez utjecaja na zdrave stanice.

U gotovo svim pregledima REFNOT-a pacijenti pišu da je to inovativan i vrlo učinkovit lijek koji pokazuje dobre rezultate u liječenju raka dojke i značajno poboljšava toleranciju kemoterapije.

Istodobno, rijetka su izvješća negativne prirode koja opisuju potpunu neučinkovitost ili netoleranciju lijeka..

Cijena za REFNOT u ljekarnama

Cijena REFNOT-a u obliku liofilizata za pripremu otopine za potkožnu primjenu od 100.000 U (5 bočica u pakiranju) u prosjeku iznosi 11.160 rubalja.

Refnot

Sastav

Jedna bočica sadrži 100 tisuća jedinica čimbenika tumorske nekroze - timozin α-1 rekombinant, kao i manitol, natrijev fosfat dodekahidrat, natrijev klorid i natrijev fosfat dihidrat.

Obrazac za puštanje

Proizveden je u obliku liofilizata, namijenjen pripremi otopine za primjenu pod kožom, ima bijelu boju, rastresitu ili poroznu masu, higroskopan je.

farmakološki učinak

Ima izravni antitumorski učinak in vivo i in vitro na različite stanične linije tumora. Prema spektru citostatičkih i citotoksičnih učinaka na tumorske stanice, Refnot reagira na faktor nekroze humanog tumora α, ali ima više od 100 puta manju ukupnu toksičnost od TNF-a.

Farmakodinamika i farmakokinetika

Mehanizam antitumorskog učinka in vivo podrazumijeva nekoliko načina za zaustavljanje rasta ili uništavanje tumora:

• djelovanje imunoloških stanica, čija je citotoksičnost bila izravno povezana s prisutnošću molekula TNF-T na njihovoj površini, ili postupak sazrijevanja ili aktiviranja tih stanica ovisi o odgovoru na TNF-T;
• blokiranje angiogeneze, što smanjuje proliferaciju novih žila tumora, koji brzo raste, i, kao rezultat toga, smanjuje opskrbu tumora krvlju do nekroze tumorskog centra;
• kaskada kemijskih reakcija, uključujući aktiviranje koagulacijskog krvnog sustava i lokalne upalne reakcije, koje su uzrokovane aktiviranim učincima lijeka od strane limfocita i endotelnih stanica. Ova kaskada dovodi do hemoragične nekroze tumorskih formacija;
• izravno djelovanje faktora nekroze tumora - timozin alfa-1 na ciljnu tumorsku stanicu kroz odgovarajuće receptore smještene na njenoj površini, što rezultira apoptozom stanice ili zaustavljanjem staničnog ciklusa.

Lijek nema citotoksični učinak na zdrave stanice i u visokim koncentracijama in vitro provocira proliferaciju limfnih čvorova i stanica slezene. Pojačava ekspresiju MHC antigena klase I, CD-8 i CD-4, djeluje stimulirajuće na citotoksični učinak standardnih stanica ubojica na tumorske stanice, pojačava proizvodnju antitijela na T-ovisne antigene i faktor je diferencijacije T-ubojica i T-pomagača.

Lijek povećava učinkovitost kemoterapijskih lijekova Cytosar, Doxorubicin, Actinomycin D protiv tumorskih stanica koje su na njih slabo osjetljive, uklanjajući tu rezistenciju. Zbog toga je modifikator antitumorskog učinka kemijskih citostatika u multirezistentnosti tumorskih stanica.

U kombinaciji s α2- ili γ-interferonima djeluje sinergijski citotoksično. Također pojačava aktivnost protiv virusa rekombinantnog interferon-gama (protiv uzročnika vezikularnog stomatitisa) od stotinu do tisuću puta.

Indikacije za uporabu

Refnot se koristi za rak dojke u složenom liječenju kemoterapijom.

Kontraindikacije

Liječenje Refnotom je kontraindicirano u slučaju preosjetljivosti na TNF-T ili bilo koju drugu komponentu liofilizata, trudnoće i dojenja.

Nuspojave

Lijek Refnot može kratkotrajno (nekoliko sati) povećati tjelesnu temperaturu za jedan ili dva stupnja i naježiti se. Također se opaža individualna preosjetljivost na lijek. Nuspojave se mogu ukloniti dodatnim unosom Ibuprofena ili Indometacina, što ne utječe na citotoksični učinak lijeka.

Refnot, upute za primjenu (način i doziranje)

Kada se liječi rak dojke u kombinaciji s kemoterapijom, približna dnevna doza Refnota iznosi 200 tisuća jedinica. Lijek se daje n / a pola sata prije kemoterapije i četiri dana nakon zahvata, jednom dnevno.

Neposredno prije upotrebe, liofilizat u bočici mora se otopiti u jednom mililitru vode za injekcije.

Predozirati

Slučajevi predoziranja nisu poznati.

Interakcija

Interakcije lijekova za ovaj lijek su nepoznate..

Uvjeti prodaje

Lijek se izdaje iz ljekarni na recept.

Uvjeti skladištenja

Boca se mora čuvati na tamnom i suhom mjestu na temperaturi od dva do deset stupnjeva. Nemoguće je zamrznuti, otopljeni pripravak ne može se čuvati.

Refnot lijek

Moja duga, tvrdoglava potraga okrunjena je uspjehom.

Od samog početka svog epa o raku bio sam protiv kemoterapije iz jednog jednostavnog razloga. Svi lijekovi preporučeni i prakticirani u onkologiji ubijali su ne samo patogene stanice, već i one zdrave. U istoj količini, bez obzira na to što kažu. I nije se svaki organizam mogao oporaviti nakon tečaja kemoterapije. Da bih se u to uvjerio, pristao sam na tri tečaja oksaliplatina + avastin + kseloda. I nakon trećeg tečaja rekao sam si: da, bio sam u pravu, više me ubija nego liječi. I odbila je daljnje liječenje. I ona je otišla u Ufu do Arbuzova da vježba TAFRO. Sad je već očito da sam procijenjenu životnu granicu od 2 do 11 mjeseci, koju je ured liječnika izdao pacijentima s metastazama u plućima + limfnim čvorovima, iscrpio negativnim rezultatom za svjetsku medicinsku praksu, jer u studenom definitivno neću umrijeti, sudeći po mom stanju. Opet, od samog početka rekao sam si da moramo glupo izdržati do trenutka kada se pronađe lijek koji će ubiti samo stanice raka, a zdrave će stanice proletjeti neozlijeđene. I čekao sam. Trajalo. Sada moramo shvatiti.

Citokini su specifični proteini koje sintetiziraju krvne stanice, imunološki sustav ljudskog tijela, čija je svrha osigurati prijenos međustaničnih regulatornih signala i putem receptora da utječu na stanice, reguliraju širok spektar procesa u tijelu. Citokini selektivno uništavaju samo zloćudne stanice bez oštećenja zdravih.

Najrasprostranjeniji lijek je Refnot, dobiven fuzijom gena faktora tumorske nekroze i timozin-alfa1 (TNF-T)..

Prošao sam dalje kroz veze i naišao na ovo:

Izvješće. Učinak Refnota® na imunitet u bolesnika s karcinomom

Studija je provedena u Ruskom centru za istraživanje raka. N.N. Blokhin Ruska akademija medicinskih znanosti.

Istraživanje je provedeno od 03.2009 do 11.2011.

- Zamjenik ravnatelja za istraživanje, voditelj Odjela za kombinirane metode liječenja i kemoterapije zloćudnih tumora, Ruski centar za istraživanje raka. N.N. Blokhin Ruska akademija medicinskih znanosti, dopisni član RAS, profesor, M.R. Lichinitzer.

- Viši istraživač, Odjel za kombinirane metode liječenja i kemoterapije zloćudnih tumora, Ruski centar za istraživanje raka. N.N. Blokhin RAMS, kandidat medicinskih znanosti, M.E. Abramov.

- Voditelj centraliziranog kliničkog i laboratorijskog odjela Ruskog centra za istraživanje raka Blokhin Ruske akademije medicinskih znanosti, akademik Ruske akademije prirodnih znanosti, profesor Z.G. Kadagidze

- Vodeći istraživač Laboratorija za imunologiju tumora u Ruskom centru za istraživanje raka Blokhin Ruske akademije medicinskih znanosti, profesor E.G. Slavina.

Osnova za istraživanje

Osnova za proučavanje Refnota® bila je odluka o proširenju indikacija. Matični broj: LSR-002477/09. Datum registracije: 27.03.2009.

Refnot® je prošao III fazu kliničkih ispitivanja, registriranih 27. ožujka 2009.

Matični broj: LSR-002477/09,

Farmakoterapijska skupina: antineoplastično sredstvo.

Lijek ima zaštitni znak REFNOT® registriran u Saveznom institutu za industrijsko vlasništvo Ruske Federacije (potvrda o registraciji br. 258381) i zaštićen je patentom Ruske Federacije br. 2225443: "Rekombinantna plazmidna DNA koja kodira sintezu; metoda i priprema rekombinantnog fuzijskog proteina α-faktor nekroze tumora-timozin- α1 ".

Tvar i oblik doziranja lijeka prošli su pretkliničke testove:

- iz farmakokinetike, toksikologije (opće toksično i lokalno nadražujuće djelovanje, imunotoksičnost, alergena svojstva, mutagena aktivnost, reproduktivna toksičnost) u Znanstvenoistraživačkom centru za toksikologiju i higijensku regulaciju bioloških proizvoda (prof. Borovik R.V., dr. Dyadishchev N. R.), Serpukhov,

- o proučavanju antitumorske aktivnosti in vitro i in vivo (prof. Gerasimova G. K.) u Ruskom centru za istraživanje raka N.N.Blokhina RAMS, Moskva,

- o proučavanju antivirusne aktivnosti u kombinaciji s interferonom gama na modelima herpesvirusa, citomegalovirusa (prof. Barinsky I.F.) i infekcije uzrokovane virusom hepatitisa C na staničnim kulturama (prof. Deryabin P.G.), na Znanstveno-istraživačkom institutu za virusologiju nakon... D. I. Ivanovski RAMS, Moskva.

Klinička ispitivanja faze I provedena su u Ruskom centru za istraživanje raka nazvanom po V.I. N.N. Blokhina, Ruska akademija medicinskih znanosti, Moskva, "Studija sigurnosti, tolerancije i učinkovitosti Refnota® u bolesnika s pločastocelularnim karcinomom glave i vrata" u Odjelu za tumore glave i vrata (voditelj odjela: MD, Prof. Lyubaev V.L.), koji je pokazao nisku toksičnost Refnota kada se daje intratumoralno u dozama do 800 000 U (400 μg) po injekciji u onkoloških bolesnika s tumorima glave i vrata.

Klinička ispitivanja faze II / III „Usporedna randomizirana studija Refnota® u kombinaciji s

kemoterapija u FEC režimu, Refnot® u kombinaciji s Ingaron® i FEC kemoterapijom, kao i jedna FEC kemoterapija za lokalno uznapredovali i metastatski rak dojke “provedeni su u N.V. N. N. Petrova St. Petersburg Glavni istražitelj: dopisni član. RAMS, prof., D.m.s. Semiglazov V. F.

Klinički i imunološki učinci Refnota® proučavani su u monoterapiji solidnih tumora i u kombinaciji s kemoterapijom. Dane su karakteristike parametara imunosti i razine citokina pri uporabi Refnota® u monoterapiji solidnih tumora i u kombinaciji s kemoterapijom..

Studija je obuhvatila diseminirane bolesnike s različitim solidnim tumorima (melanom, rak pluća, rak dojke, rak debelog crijeva itd.).

U svim skupinama pacijenti su imali:

Prisutnost mjerljivih manifestacija bolesti,

Morfološka (histološka ili citološka) potvrda dijagnoze.

Starost ne više od 75 godina.

Opće stanje 0-2 (SZO).

Očekivano trajanje života najmanje 3 mjeseca.

Pristanak na liječenje prema ovom protokolu.

Broj granulocita je veći od 2000 / mm2, trombocita više od 150 000 / mm2.

Razina kreatinina ne smije prelaziti 1,5 normu, jetreni enzimi (ALT, AST i ALP) ne smiju prelaziti 3 norme.

Pacijenti s uznapredovalom bolešću trebali bi ranije dobiti standardni tretman.

Nuspojave, tolerancija i ukupna učinkovitost

Tijekom liječenja nisu primijećene klinički značajne nuspojave. Od glavnih, hiperemija od 0 - 1 stupnja može se primijetiti na mjestu injekcije, koja je neovisno prestala nakon 24 - 36 sati. nakon injekcije i lagane bolove na mjestu uboda od najviše 1 stupnja, što ne zahtijeva nikakvu terapiju lijekovima. Bol se također sama riješila nakon 24 - 36 sati. Sve ostale nuspojave obično povezane s primjenom imunoloških lijekova, u ovom slučaju Refnot® (sindrom sličan gripi, mišićno-koštani bol, vrućica itd.) Bile su rijetke, bile su blage (0-1 stupnja) i klinički nije značajno. Nisu zahtijevali uporabu bilo koje istodobne terapije lijekovima.

Nije bilo kliničkih značajki u primjeni 400 000 IU i 100 000 IU. Obje doze lijeka dobro su se podnosile i bile učinkovite..

U svim skupinama proučavan je utjecaj Refnota® na glavne pokazatelje stanja imunološkog sustava oboljelih od karcinoma. Krvne pretrage za određivanje imunološkog statusa uzimane su u svim skupinama prije početka terapije Refnot® i svaka 2 i 4 tjedna liječenja.

U skupini bolesnika koji su primali kombinirano liječenje (Refnot® i polikemoterapija), toksičnost liječenja nije porasla. Učinkovitost liječenja bila je viša od standardne, u nekim slučajevima značajno.

Doze, načini primjene i razrjeđivanje lijekova

Refnot® je rekombinantni faktor tumorske nekroze α-tumora-timozin-α1, razvijen od strane NPP "Pharmaclone", a sastoji se od 185 aminokiselinskih ostataka, od kojih je posljednjih 28 na C-kraju sekvenca timozin α1. Izgleda da je to labava tableta ili porozna bijela masa u boci.

Studija je koristila standardno pakiranje Refnot® u sterilnim staklenim bočicama. Doza u 1 bočici - 100.000 IU (54,5 ± 4,5 μg). Neposredno prije upotrebe, u bočicu je dodano 1 ml vode za injekcije.

Refnot® je primijenjen u dozi od 100.000 IU ili 400.000 IU supkutano u monorežimu ili u kombinaciji s kemoterapijom na 100.000 IU prije kemoterapije. U nedostatku progresije bolesti, daljnje liječenje Refnotom® u mono-modu produljeno je.

Lijek je čuvan na suhom i tamnom mjestu s ograničenim pristupom (u zaključanoj sobi), u hladnjaku.

Označavanje lijekova u ispitivanju bilo je u skladu s dobrom kliničkom i proizvodnom praksom.

Primjena lijekova.

Refnot® je primijenjen u dozi od 100 000 IU supkutano dnevno, ili 400 000 IU supkutano 3 puta tjedno, ili u kombinaciji s kemoterapijom od 100 000 IU prije kemoterapije ili u monorežimu. Neposredno prije upotrebe, 1 ml vode za injekcije dodano je u 4 bočice (po 100 000 IU) ili u bocu koja sadrži 100 000 IU ili 400 000 IU. Nakon razrjeđenja, lijek se ubrizgava supkutano u vanjsku površinu ramena, bedra ili trbuha. Mjesta ubrizgavanja su se izmjenjivala. U nedostatku progresije bolesti, liječenje Refnot®-om se nastavilo..

Sva terapija lijekovima koju je pacijent koristio unutar 4 tjedna prije uključivanja u studiju naznačena je u primarnoj medicinskoj dokumentaciji i na pojedinačnoj registracijskoj kartici. Također, vođena je puna evidencija svih popratnih lijekova koje je pacijent uzimao tijekom studije, uz njihov ulazak u relevantne dokumente.

Rezultati studije učinka Refnota® na glavne pokazatelje stanja imunološkog sustava pacijenata.

Refnot® je jedinstveni spoj - hibridna molekula dvaju biološki aktivnih sredstava - citokina faktora nekroze tumora i hormona timozina. Kao što znate, T-limfociti igraju ključnu ulogu u antitumorskom imunitetu. Oni su također uključeni u humoralni imunološki odgovor, jer za proizvodnju antitijela na većinu antigena, B stanice moraju komunicirati s pomoćnim T stanicama (to su uglavnom CD4 + T limfociti). U antitumorskom imunitetu limfociti također igraju bitnu ulogu - prirodne stanice ubojice koje ne pripadaju ni T ni B limfocitima. Veliki se interes poklanja otkrivanju njihove uloge u antimetastatskom djelovanju imunološkog sustava na maligne tumore. U našoj studiji proučavali smo učinak Refnota® na različite subpopulacije T limfocita, kao i na broj i aktivnost NK stanica..

Korišten je vrlo moderan niz imunoloških ispitivanja (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, CD4 / CD8, HLA-DR, CD38, CD25, CD50, CD16, CD11b, CD20, CD95, CD45RA, CD71, CD4 + CD25 +, CD28, CD8 +, CD28 +, CD8 + CD28-, aktivnost NK stanica, IgG, IgA, IgM).

Imunološko ispitivanje provedeno je prije i nakon tečaja Refnot® terapije:

1. U početku je broj T-limfocita smanjen kod 38% bolesnika: u prosjeku je iznosio do 46,9 ± 4,19% uz normu od 60 do 75%. Refnot® je povećao broj tih stanica na 51,9 ± 6,8%. U 25% ovih bolesnika broj CD3 + stanica povećao se na normalu..

2. U 81% bolesnika u početku je došlo do značajnog smanjenja CD4 + stanica u prosjeku na 25,57 ± 1,46% (norma 36-45%), a kao rezultat liječenja Refnotom njihov se broj povećao na 34,1 ± 2,67% nakon 2 tjedna i do 34,5 ± 3,67 % nakon 4-tjednog tečaja. Te su razlike statistički značajne (P≤0,005, odnosno 0,011).

3. Broj CD8 + limfocita bio je oštećen u 87% bolesnika - od toga u 24% bio je ispod normale, a u 46% - veći (N = 25-30%). Limfociti s fenotipom CD8 + predstavljaju heterogenu populaciju, koja uključuje efektorske citotoksične stanice uključene u eliminaciju tumorskih stanica i supresorske stanice koje suzbijaju imunološki odgovor. Stoga su i smanjenje i povećanje njihovog broja ili aktivnosti podjednako nepoželjni. Liječenje Refnotom® tijekom 2 tjedna dovelo je do povećanja postotka tih stanica kod onih pacijenata kod kojih je on smanjen na normalnu razinu, sa 19,36 ± 1,74 na 27,55 ± 2,5% (p≤0,019). I što je još važnije, budući da su značajan dio CD8 + stanica supresorske stanice, u bolesnika s početno povišenim udjelom od 45,5% statistički se značajno smanjio s 39,55 ± 1,83% na 32,45 (p≤0,02).

4. Odgovarajući promjenama u broju CD4 + i CD8 + stanica, promijenio se i omjer tih stanica - imunoregulacijski indeks CD4 / CD8. U početku je smanjen kod 52% bolesnika, u prosjeku 0,78 ± 0,06 za ovu skupinu (s početno smanjenim indeksom), dok je norma iznosila 1,2-2,4. Nakon 2 ili 4 tjedna tretmana Refnot®, povećao se na 1,19 ± 0,2, odnosno 1,3 ± 0,2. Ovo povećanje je statistički značajno - p≤0,04, odnosno 0,017.

5. Broj i aktivnost NK stanica u početku je smanjena kod malog broja bolesnika (15,7%), broj CD16 stanica bio je ispod normale i iznosio je 7,4 ± 0,06% po stopi od 10 do 20%, a aktivnost NK stanica smanjena samo u 10,8% bolesnika - 17,12 ± 1,12% s normom od 25-50%. Liječenje Refnotom®-om značajno je povećalo broj CD16 stanica na 17,15 ± 0,65% (p≤0,001), a aktivnost NK stanica na 71,8 ± 8,1% u ovoj skupini bolesnika s inicijalno smanjenim tim parametrima. Treba napomenuti da Refnot praktički nije promijenio broj CD 16 stanica u bolesnika s početno normalnim vrijednostima, međutim, značajno je povećao njihovu citotoksičnu aktivnost (aktivnost NK stanica) s 40,19 ± 3,1% na 61,95 ± 3,8% nakon 2 tjedna i do 54,06 ± 7,15% nakon 4 tjedna liječenja (p≤0,04, odnosno 0,003). To ukazuje da je liječenje Refnot® povećalo citotoksični i antitumorski potencijal NK stanica bez povećanja njihovog broja..

Analiza pokazatelja imunološkog statusa pokazala je:

1) za pacijente s napredovanjem bolesti tijekom liječenja karakterističan je u početku nizak omjer CD4 + / CD8 + stanica. I on se ne povećava tijekom liječenja, dok se kod nekih pacijenata s produljenom stabilizacijom, koji također imaju inicijalno smanjeni ovaj pokazatelj, obično povećava nakon prvog tečaja Refnota. U takvih bolesnika smanjenje indeksa imunoregulacije CD4 + / CD8 + ovisi o istodobnom snažnom smanjenju broja CD4 + stanica (ispod 20%) i naglom povećanju CD8 + stanica (preko 40%);

2) u većine bolesnika s progresijom bolesti s normalnim ili velikim brojem CD16 + stanica (NK stanica) njihova aktivnost je smanjena, dok je u bolesnika s pozitivnim terapijskim učinkom tipičniji normalan ili čak značajno smanjen broj CD16 + stanica s njihovom visokom aktivnošću, što ukazuje na veći citolitički potencijal stanica ove populacije kod pacijenata koji naknadno reagiraju na terapiju;

3) u bolesnika koji su postigli potpunu regresiju, u nekih su svi parametri u početku bili normalni, dok su u drugih tijekom prvog ispitivanja tijekom progresivne bolesti indeks CD4 + / CD8 + smanjen (0,95 brzinom 1,2-2,4), ali nakon prvog tečaja Refnota, povećao se na normalu zbog povećanja broja CD4 + stanica, koji je u početku smanjen na 24,8% (norma 35-45%).

U ovom istraživanju Refnot® je pokazao jedinstvena specifična imunomodulatorna svojstva u bolesnika s karcinomom. Njegova prepoznatljiva značajka od ostalih poznatih imunomodulatora leži u pozitivnom učinku istovremeno na 2 stanične populacije - T- i NK-stanice, koje su vodeće populacije antitumorskog imuniteta. Uz to, važno je napomenuti da Refnot® u bolesnika s karcinomom povećava imunološki potencijal također u slučaju početno netaknutih parametara imunološkog statusa.

Refnot® se preporučuje kao samostalni i u kombinaciji s citostatičkim lijekovima u bolesnika s malignim tumorima kao specifični imunomodulator.

Tako je prvi put u svijetu stvoren temeljno novi, visoko učinkoviti domaći specifični stimulator imuniteta za liječenje karcinoma..

Sažetak citokina

POPIS ONKOLOŠKIH BOLESTI U LIJEČENJU KOJIH SE CITOKINI-INTERFERONI INGARON (INTERFERON GAMMA), REFNOT (ČIMBENIK TUMORNE NEKROZE TIMOZIN-ALFA 1), ALPHARO 2

C) Liječenje raka dojke;

• Terapija citokinima moderna je metoda terapije usmjerena na aktivno stimuliranje vlastitog imuniteta protiv raka protiv zdravih stanica;
• Terapija citokinima čini liječenje raka učinkovitim i sigurnim u bilo kojoj fazi zbog ciljane izloženosti osnovi monoklonskih antitijela. Najbolje rezultate u liječenju raka dojke pruža kombinirana terapija koja se temelji na uravnoteženoj uporabi svih dostupnih tretmana. Individualni svestrani pristup liječenju osigurava potpuno uklanjanje metastaza i sprječava recidiv. Istodobno, preliminarna terapija citokinima provedena prije operacije stvarna je mogućnost značajnog smanjenja opsega operacije. Istodobno, liječenje metodama terapije citokinima nakon tečaja kemoterapije pridonosi njezinoj visokoj toleranciji i smanjuje rizik od komplikacija..

· Pobjeđivanje raka dojke omogućuje ciljanu primarnu prevenciju koja se temelji na terapiji citokinima pomoću rekombinantnog faktora tumorske nekroze (TNF). Godišnji preventivni tečajevi uz upotrebu rekombinantnog TNF-a (REFNOT) eliminiraju rizik od relapsa u liječenih bolesnika.

Za liječenje raka dojke u kombiniranoj terapiji s kemoterapijom, prosječna dnevna doza lijeka je 200 000 IU. REFNOT se primjenjuje supkutano na dan kemoterapije (unutar 30 minuta) i unutar 4 dana nakon kemoterapije, jednom dnevno.

Doza lijeka postavlja se pojedinačno. Dnevna doza je obično 50 mcg (100 000 U).