Paklitaksel (paklitaksel)
Objavljeno u: European Journal of Cancer, (2003)
M.E.R. O'Brien, * T. Splinter, E.F. Smith, B. Biesma, M. Krakowski, V.K.G. Tijan-Heinen, A. Van Bochov, J. Stigt, M.D.A. Smid-Gernerdt, K. Debruyan, K. Legrand i J. Giaccone u ime EORTC-a
sažetak
Cilj ovog istraživanja bio je dokumentirati aktivnost i toksičnost kombinacije paklitaksel (taksol) / karboplatin kao indukcijska kemoterapija kod bolesnika s NNLCLC stadij IIIA N2 prije konačnog lokalnog liječenja u velikom tekućem usporednom istraživanju (EORTC 08941). Pedeset i dvije prihvatljive osobe koje nisu pristale na kemoterapiju sa stadijumom IIIA N2 NSCLC (prosječna dob 60 godina) koji su mogli proći pneumonektomiju primili su paklitaksel od 200 mg / m2 u obliku trosatne infuzije, praćene karboplatinom do AUC 6 za tri tečaja s intervalom od 3 tjedna. Većina pacijenata dobila je tri tečaja. Nije bilo anemije ili trombocitopenije stupnja 3/4. Tijekom svih tečajeva liječenja 6% (3 bolesnika) imalo je leukopeniju stupnja 3, a 63% (32/51 bolesnika) imalo je neutropeniju stupnja 3/4. Jedan pacijent (2%) razvio je febrilnu neutropeniju.
Nije bilo ranih smrtnih slučajeva ili smrtnih slučajeva povezanih s toksičnim učincima, a nisu zabilježene ni reakcije preosjetljivosti. Teška nehematološka toksičnost bila je rijetka, s izuzetkom alopecije stupnja 3 u 39%, letargije u 8% i mijalgije u 6%. Među pacijentima koji su zadovoljili kriterij sudjelovanja u ispitivanju (n = 52), jedan je dao cjeloviti odgovor (CR), a 32 djelomični odgovor (PR), što daje ukupnu stopu odgovora od 64% (95% interval pouzdanosti [CI] 49- 76%). Od 15 bolesnika koji su zadovoljili kriterije ispitivanja i bili randomizirani na operativni zahvat nakon indukcijske kemoterapije, tri bolesnika nisu podvrgnuta operaciji, a dva bolesnika nisu imala tumore u medijastinalnim čvorovima (17%).
Resekcije su se smatrale dovršenima kod dva od 12 pacijenata. Medijan stope preživljavanja za sve prihvatljive bolesnike (n = 52) iznosio je 20,5 mjeseci (95% CI, 16,1% do 31,2%), procijenjeno jednogodišnje preživljavanje 68,5% (95% CI, 55, 2 do 81,7%). U bolesnika s NSCLC stadija IIIA, N2 paklitaksel / karboplatin aktivan je režim indukcije koji se vrlo dobro podnosi.
1. UVOD
Rak pluća nemalih stanica u fazi IIIA obično se liječi kombinacijom kemoterapije i radikalne terapije zračenjem. Ovaj plan liječenja rezultat je metaanalize početne radikalne terapije zračenjem s ili bez kemoterapije. Među 3033 bolesnika s NSCLC stadija IIIA u skupini s kombiniranim liječenjem, zabilježeno je poboljšanje ukupnog preživljenja za 4% (95% CI, 1 do 7%) [1]. Nekoliko novijih ispitivanja pokušalo je riješiti problem na drugačiji način, uspoređujući kemoterapiju praćenu radikalnom radioterapijom i samo radikalnom terapijom zračenja, i otkrilo je da kombinirani pristup daje bolje rezultate, a kombinirani pristup povećava 5-godišnje preživljavanje za 11% [2].
Zabilježeni su zanimljivi rezultati uz upotrebu kemoterapije nakon koje slijedi operacija u odnosu na kirurški pristup bez kemoterapije. Iako su ove studije bile usmjerene na bolesnike s rano operabilnom bolešću, uključivale su bolesnike sa stadijem IIIA. Interes za ovaj pristup potaknula su dva mala ispitivanja faze III opisana 1994. godine: oba ispitivanja pokazala su značajna poboljšanja u ukupnom preživljavanju neoadjuvantnom kemoterapijom [3, 4]. U američkom ispitivanju, 60 pacijenata randomizirano je u dvije skupine.
Prvi je prije operacije primio tri ciklusa ciklofosfamida, etopozida i cisplatina, nakon čega je uslijedio kirurški zahvat, a zatim tri dodatna tečaja kemoterapije (n = 28); u drugoj skupini korišteno je samo kirurško liječenje (n = 32). Svi pacijenti s nepotpuno reseciranim tumorima primali su dodatnu terapiju zračenjem. Ukupni odgovor na preoperativnu kemoterapiju bio je 35%. Došlo je do značajnog poboljšanja medijana preživljavanja do 64, odnosno 11 mjeseci (P Nije konzistentno
SZO funkcionalni status
3.2. Hematološka toksičnost
Neutropenija stupnja 3/4 primijećena je u 63% bolesnika tijekom liječenja paklitakselom / karboplatinom. Samo je jedan pacijent (2%) imao febrilnu neutropeniju (stupanj 3). Anemije stupnja 3/4 ili trombociopenija nisu primijećene (tablica 2). Nije bilo ranih smrtnih slučajeva ili smrtnih slučajeva zbog toksičnih uzroka.
Tablica 2. Hematološka toksičnost za sve tečajeve (N = 52)
Otrovnost *
0 (%)
I (%)
II (%)
III (%)
IV (%)
* Stupanj toksičnosti prema Općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak.
** Brojanje granulocita nije provedeno za jednog pacijenta.
3.3. Nehematološka toksičnost
Toksičnost stupnja 3/4 bila je rijetka, osim alopecije (39%), letargije (8%) i mijalgije (6%). Nehematološki toksični učinci donjeg stupnja 3/4 zabilježeni su samo u 2-4% bolesnika: artralgija, anoreksija, mučnina / povraćanje, motorna neurotoksičnost, senzorna neurotoksičnost, otežano disanje, kožni osipi. Nisu zabilježene reakcije preosjetljivosti. Senzorna neuropatija stupnja 1/2 primijećena je u 71% bolesnika (tablica 3).
Tablica 3. Nehematološki toksični učinci stupnja 3/4 za sve tečajeve (N = 52)
Stupanj toksičnosti
0 (%)
I (%)
II (%)
III (%)
IV (%)
Artralgija (bol u zglobovima)
Letargija (osjećaj umora, mučnina)
Ostala dermalna toksičnost
3.4. Stopa doze
Devedeset i četiri posto pacijenata koji su ispunjavali uvjete primili su sva tri tečaja kako je planirano protokolom. Jedini razlog prestanka liječenja u ranoj fazi (6%) bilo je napredovanje bolesti. Medijan isporučene relativne brzine doze bio je 99,6% (raspon 83,3-105,6%) za paklitaksel i 100% (raspon 80-130,5%) za karboplatin. Ozbiljna kršenja protokola doziranja dogodila su se kod četiri pacijenta, a sva su povezana s pogreškom u izračunavanju doze karboplatina (jedno predoziranje do 130,5%, a tri pacijenta primilo je prenisku dozu).
3.5. Odgovor na indukcijsku terapiju i pomoćnu terapiju
Protokol je predviđao da će CT skeniranje svih pacijenata koji su reagirali retrospektivno pregledavati neovisni odbor radiologa. Od 33 pacijenta koji su zadovoljili kriterije i dali klinički odgovor, pregledani su podaci 28 pacijenata i odgovor je potvrđen. Za preostalih pet pacijenata primijećeni su logistički problemi, naime nisu svi CT snimci bili dostupni za pregled. Ti su odgovori ipak prihvaćeni i uključeni kao klinički odgovori. Od 52 prihvatljiva pacijenta, odgovorilo je 33 pacijenta (1 potpuni odgovor i 32 djelomična odgovora), što je rezultiralo ukupnom stopom odgovora od 64% (95% CI 49% do 76%). Uz to, nisu se dogodile promjene u 10 bolesnika (19%), dok je devet imalo progresiju bolesti (PZ) (17%) (Tablica 4). U općoj skupini (bolesnici, koji zadovoljavaju i ne zadovoljavaju kriterije), stopa odgovora bila je 58%, a u 21% bolesnika nije bilo promjena, a 16% je pripadalo kategoriji PZ..
Od 52 prihvatljiva pacijenta, 35 pacijenata randomizirano je po protokolu (EORTC 08941) na dodatnu operaciju (n = 15) ili terapiju zračenjem (n = 20). Glavni razlog odbijanja upućivanja na randomizaciju bio je neadekvatan odgovor (stabilizacija ili napredovanje bolesti). Među 15 pacijenata randomiziranih u skupinu za kirurško liječenje, tri pacijenta nisu podvrgnuta operaciji. Od preostalih 12 bolesnika, dva bolesnika (17%) nisu imala medijastinalne čvorove - ti će podaci biti uključeni u kasnije izvješće o rezultatima ispitivanja EORTC 08941.
Tablica 4. Najbolji odgovor na liječenje u skupini bolesnika koji ispunjavaju kriterije (N = 52)
Ukupno (N = 52)
N (%)
Stopa odgovora na liječenje
% (95% interval pouzdanosti)
U vrijeme ove analize, nakon medijana praćenja od 25,8 mjeseci, umrlo je 28 od 52 pacijenta (54%). U 23 slučaja (82%) smrt je povezana s dijagnozom zloćudne bolesti. Dva pacijenta umrla su od infekcije tijekom liječenja drugom linijom, jedan pacijent umro je od kardiovaskularnih uzroka. U drugom se slučaju plućna hipertenzija razvila 5 dana nakon operacije i pacijent je umro. U potonjem slučaju uzrok smrti nije poznat. Medijan preživljenja bio je 20,5 mjeseci (95% CI 16,1 do 31,2 mjeseca), a procijenjeno jednogodišnje preživljavanje 68,5% (95% CI 55,2 do 81, 7%).
4. RASPRAVA
Kombinacija karboplatina i paklitaksela postala je standardna palijativna kemoterapija za NSCLC zbog jednostavnosti primjene (ambulantno, svaka 3 tjedna) i zbog svog prihvatljivog profila toksičnosti. Paclitaxel u kombinaciji s cisplatinom testiran je u nekoliko ispitivanja faze III. Pokus ECOG usporedio je kombinaciju paklitaksela (dvije doze od 250 i 135 mg / m2) s cisplatinom u kombinaciji etopozida / cisplatina [13]. Obje doze paklitaksela s cisplatinom dale su slične stope odgovora, koje su bile veće od onih u skupini koja je primala etopozid / cisplatin (32%, 27% i 12%). Sukladno tome, dva kraka paklitaksela / cisplatina udružena su za analizu preživljavanja. Medijan preživljavanja povećao se za približno 2 mjeseca (10,6 mjeseci nasuprot 7,7 mjeseci; P = 0,048) u skupinama paklitaksela / cisplatina, a poboljšala se i jednogodišnja stopa preživljavanja (39% naspram 37% nasuprot 32%). EORTC je proveo ispitivanje u dvije skupine uspoređujući kombinaciju cisplatina / paklitaksela i cisplatina / tenopozida, i premda su ukupne stope odgovora bile veće (36, odnosno 25%; P = 0,03) za skupinu paklitaksela, između dva režima liječenja pronađene su razlike u preživljavanju. nisu imali. Kvaliteta života bila je najbolja u skupini s paklitakselom 6 tjedana, ali ne i 12 tjedana [14].
Rezultati ispitivanja pomoću paklitaksela i karboplatina tek se sada počinju pojavljivati u literaturi. U najnovijem SWOG ispitivanju (SWOG 9509), kombinacija vinorelbina / cisplatina i paklitaksela 225 mg / m2 u kombinaciji s karboplatinom (lj AUC 6) uspoređena je u randomiziranom ispitivanju faze III..
Stope objektivnog odgovora i medijan preživljavanja bili su slični u obje skupine (27% i 8 mjeseci); stopa preživljavanja nakon jedne godine također je bila ista (36% i 37%; razlika nije značajna). Kvaliteta života bila je slična, s približno 60% pacijenata koji su poboljšali ili stabilizirali ocjenu kvalitete života u obje ispitivane skupine. Međutim, troškovi liječenja kombinacijom paklitaksel / karboplatin nekoliko su puta veći nego kod kombinacije vinorelbin / cisplatin [15, 16].
Studija s četiri ruke na 1207 pacijenata uspoređivala je četiri najčešće korištene kombinacije dvostruke platine u liječenju NSCLC [17]. Glavni kriterij bio je preživljavanje. Nije bilo formalnih procjena kvalitete života niti usporedbe troškova. Na početku je ispitivanje uključivalo pacijente s FS 0, 1 i 2. Međutim, loši rezultati i toksičnost u skupini FS 2 doveli su do činjenice da je ova kategorija pacijenata bila isključena iz ispitivanja. Četiri režima koja su uspoređena bila su cisplatin / paklitaksel, cisplatin / gemcitabin, karboplatin / paklitaksel i cisplatin / docetaksel. Stopa odgovora bila je oko 20%, a medijan stope preživljavanja isti je oko 8 mjeseci; stopa preživljavanja u razdoblju od jedne godine iznosila je 31-36%. Iako su stopa odgovora (15,3%) i vrijeme do napredovanja (3,3 mjeseca) bili najniži za kombinaciju karboplatin / paklitaksel, ovaj rezultat nije bio statistički značajan, a medijan i stopa jednogodišnjeg preživljavanja nisu bili gori od onih za ostale tri sheme. Od bolesnika liječenih karboplatinom i paklitakselom, 53% je povučeno iz ispitivanja zbog progresije bolesti; u skupini koja je liječena cisplatinom i paklitakselom ta je vrijednost iznosila 44% (P
Književnost
1. Suradnja kod raka nemalih stanica pluća. Skupna kemoterapija kod karcinoma pluća nedrobnoćelijske stanice: metaanaliza korištenjem ažuriranih podataka o pojedinačnim pacijentima iz 52 randomizirana klinička ispitivanja. Br Med J 1995, 311, 899-909.
2. Dillman RO, Herndon J, Scagren SL, Eaton Jr WL, Green MR. Poboljšano preživljavanje u karcinomu pluća stadijuma III: sedmogodišnje praćenje raka i leukemije skupine B (CALGB) 8433. J Natl Cancer Inst 1996, 88, 1210-1215.
3. Roth JA, Fossella F, Komaki R, et al. Randomizirano ispitivanje koje uspoređuje perioperativnu kemoterapiju i kirurški zahvat s operacijom samo na resektabilnom nemelijnom karcinomu pluća stadija IIIA. J Natl Cancer Inst 1994, 86, 673-680.
4. Resell R, Gomez-Codina J, Camps C, et al. Randomizirano ispitivanje u kojem se uspoređuje predoperativna kemoterapija i operativni zahvat samo s operacijom u bolesnika s nedrobnoćelijskim karcinomom pluća.
N Engl J Med 1994,330, 153-158.
5. Roth JA, Atkinson EN, Fossella F i sur. Dugotrajno praćenje bolesnika upisanih u randomizirano ispitivanje u kojem se uspoređuje perioperativna kemoterapija i kirurški zahvat samo s operacijom u resektabilnom nemarnoćelijskom raku pluća IIIA. Rak pluća 1998, 21, 1-6.
6. Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, et al. Preresekcijska kemoterapija u stadijumu IIIA nemaličnog karcinoma pluća: sedmogodišnja procjena randomiziranog kontroliranog ispitivanja. Rak pluća 1999, 26, 7-14.
7. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, i sur. Preoperativna kemoterapija praćena kirurškim zahvatom u usporedbi s primarnom operacijom u resektabilnom stadijumu I (osim T1NO), II i IIIa karcinoma pluća bez malih stanica. J Clin Oncol 2002, 20, 247-253.
8. Giaccone G, Huizing M, Postmus PE, i sur. Istraživanje doziranja i sekvenciranja paklitaxcl-a i karboplatina u karcinomu pluća nemalih stanica. Semin Oncol 1995, 22 (Suppl. 9), 78-82.
9. Simon R. Optimalni dvostupanjski dizajn za klinička ispitivanja faze II. Ispitivanja kontrolnih klinika 1989., 10, 1-10.
10. Kaplan EL, Meier P. Neparametarska procjena iz nepotpunih promatranja. J Am Stat Assoc 1958, 53, 457-481.
11. Calvcrt AH, Newcll DR, Gumbrcll LA, et al. Doziranje karboplatina: prospektivna procjena jednostavne formule koja se temelji na bubrežnoj funkciji. J Clin Oncol 1989, 7, 1748-1756.
12. Cockcroft DW, Gault MH. Predviđanje klirensa kreatinina iz serumskog kreatinina.
Nephron 1976, 16, 31-41.
13. Bonomi P, Kim K, Fairclough D i sur. Usporedba preživljavanja i kvalitete života u uznapredovalih bolesnika s nemalikim staničnim karcinomom pluća liječenih s dvije razine doze paklitaksela u kombinaciji s cisplatinom u odnosu na etopozid s cisplatinom: rezultati ispitivanja Eastern Cooperative Oncology Group J Clin Oncol 2000, 18, 623-631.
14. Giacconc G, Splinter TA, Dcbruync C, et al. Randomizirano ispitivanje paklitaksela-cisplatina naspram cisplatin-tenipozida u bolesnika s uznapredovalim rakom nemalih stanica. Europska organizacija za istraživanje i liječenje karcinoma pluća. J Clin Oncol 1998, 16, 2133-2141.
15. Kelly K, Crowley J, Bunn Jr PA, el al. Randomizirano ispitivanje faze III s paklitakselom i karboplatinom nasuprot vinorelbinu i cisplatinom u liječenju bolesnika s uznapredovalim ne-staničnim karcinomom pluća: ispitivanje jugozapadne onkološke skupine. J Clin Oncol 2001, 19, 3210-3218.
16. Ramscy S, Moinpour C, Lovato L, Grcvstad P, Kelly K, Presant C. Ekonomska analiza suđenja Jugozapadne onkološke grupe S9509: cisplatin / vinorelbin vs. karboplatin / paklitaksel za uznapredovali karcinom pluća nemalih stanica. Proc Am Soc din Oncol 2000, 489a (oko 1913).
17. Schiller JH, Harrington D, Belani CP i sur. Usporedba četiri režima kemoterapije za uznapredovali karcinom pluća bez malih stanica. N Engl J Med 2002, 346, 92-98.
18. Pistcrs KM, Ginsberg RJ, Giroux DJ, et al. Indukcijska kemoterapija prije operacije za rani stadij raka pluća: nov pristup. Tim za onkologiju pluća za bimodalnost. J Thorac Cardiovasc Surg 2000, 119, 429-439.
19. MP Siegenthaler, Pisters KM, Merriman KW, et al. Preoperativna kemoterapija raka pluća ne povećava kirurški morbiditet. Ann Thorac Surg2001, 71, 1105-1111.
20. Roberts JR, Eustis C, Devore R, Carbone D, Choy H, Johnson D. Indukcijska kemoterapija povećava perioperacijske komplikacije u pacijenata koji su podvrgnuti resekciji zbog karcinoma pluća bez malih stanica. Ann Thorac Surg 2001, 72, 885-888.
21. Van Zandwijk N, Smit EF, Kramer GW, et al. Gemcitabin i cisplatin kao indukcijski režim za pacijente s dokazanim biopsijom nematerijalnog karcinoma pluća stadija IIIA N2: studija II faze Europske organizacije za istraživanje i liječenje kooperativne skupine za rak pluća (EORTC 08955). J Clin Oncol 2000, 18, 2658-2664.