Koje su značajke čimbenika tumorske nekroze Timozin-alfa i možete li vjerovati ovom lijeku?

Akutni respiratorni distres sindrom / KOPB

Infekcije nakon transplantacije koštane srži

Teška sepsa i prevencija invazivnih infekcija tijekom transplantacije koštane srži

Dodatak cjepivu (pojačivač cjepiva)

Smanjenje mineralne gustoće kostiju

Od mnogih studija provedenih na bioaktivnosti timozina α1, razmotrit ćemo praktično najznačajnije rezultate kliničkih ispitivanja u skladu s vrstama bolesti. Budući da je do danas provedeno ogromno istraživanje, sljedeći su rezultati metaanalize..

Zarazne bolesti.

Kronični hepatitis B (CHB) i dalje je ozbiljan klinički problem zbog svoje ekstremne prevalencije (više od 260 milijuna ljudi) i štetnih posljedica (ciroza jetre, dekompenzacija jetre i hepatocelularni karcinom - HCC). Primarni cilj liječenja CHB-a je trajno suzbijanje replikacije virusa i smanjenje upale jetre, usporavanje ili sprečavanje dekompenzacije, ciroze i drugih smrtnih posljedica..

Klinička ispitivanja koja su procjenjivala sigurnost i učinkovitost timozina α1 provedena su za liječenje bolesnika s CHB-om. Timozin α1 testiran je kao monoterapijski lijek ili u kombinaciji s trenutno dostupnim lijekovima, uključujući IFN-α i nukleozidne analoge. Sve u svemu, timozin α1 doveo je do stope remisije bolesti od 26 do 41% kada se subkutano ubrizgava tijekom 6–12 mjeseci u dozi od 1,6 mg dva puta tjedno u uzorku od 56 pacijenata. Prema metaanalizi, koja je obuhvatila dvije studije na dvije skupine bolesnika (353 i 199 ljudi, a pokazatelji skupina bili su usporedivi na početku), prikazan je značajan porast virološkog odgovora nakon terapije timozinom α1 na kraju liječenja, 6 i 12 mjeseci nakon liječenja: 0, 56, 1,67, odnosno 2,67. Izvješteno je da je nakon 6 mjeseci praćenja, kada se koristi timozin α1, primijećeno značajno veće suzbijanje replikacije virusa (OR = 3,71, 95% Cl: 2,05, 6,71, gdje je OR omjer vjerojatnosti, Cl je interval pouzdanosti relativnog rizika). a razina alanin transaminaze je normalizirana (OR = 3,12, 95% Cl: 1,74, 5,62) u usporedbi s pacijentima koji su primali samo IFN-α. Neposredno nakon završetka liječenja, nije bilo razlike između dviju skupina u virološkom ili biološkom odgovoru. Međutim, pacijenti koji su primili timozin α1 imali su znatno veću vjerojatnost da će pokazati potpuni odgovor nakon 6 mjeseci na kraju razdoblja praćenja (OR = 2,69, 95% Cl: 1,47, 4,91) u usporedbi s onima koji su primili IFN-α. Jedini štetni događaj zabilježen kod primjene timozina α1 bila je nelagoda na mjestu injekcije. Druga metaanaliza 583 pacijenta pozitivnih na hepatitis B (HBeAg) uspoređivala je učinak samog lamivudina s kombiniranom terapijom s lamivudinom i timozinom α1. Otkrivena je statistički značajna superiornost kombinirane terapije u usporedbi s monoterapijom lamivudinom. Također, provedena su i druga istraživanja na kombinaciji timozina α1 sa standardnim tretmanima CHB (IFN-α i analozi nukleozida). U svim slučajevima, timozin α1 povećao je učinkovitost standardnih tretmana bez povećanja njihove toksičnosti. Na temelju tih nalaza, Azijsko-pacifičko udruženje za proučavanje jetre izabralo je timozin α1 kao mogućnost liječenja CHB-a.

Kronični hepatitis C globalni je zdravstveni problem (prevalencija> 185 milijuna). Poput hepatitisa B, i kronični hepatitis C (CHC) uzrokuje cirozu i HCC.

Metaanaliza niza studija koje su procjenjivale aktivnost timozina α1 za liječenje CHC u kombinaciji s IFN-α pokazala je da je timozin α1 u kombinaciji s IFN-α učinkovitiji od samog IFN-α. Unatoč ovim obećavajućim rezultatima, dodavanje timozina α1 u tijek ponovnog liječenja bolesnika s CHC (uzorak od 552 osobe) koji nisu reagirali na terapiju pegIFN alfa-2a ili 2b plus ribavirin nije povećao virološki odgovor. Međutim, pretpostavljeno je da timozin α1 može igrati sekundarnu terapijsku ulogu kao pomoćno sredstvo u prevenciji recidiva kod pacijenata koji tijekom terapije postižu virološki odgovor..

Sepsa. Teška sepsa povezana je s visokom stopom smrtnosti od oko 30%. U Sjedinjenim Državama teška sepsa godišnje pogađa> 750 000 ljudi. Uz to, zbog pojave bakterija otpornih na karbapeneme i nedostupnosti učinkovitih antibiotika za liječenje ovog stanja, velika je potražnja za novim liječenjem. Glavnim uzrocima koji igraju presudnu ulogu u smrti ove bolesti smatraju se imunološki poremećaji i sistemski upalni odgovor, a ne infekcija kao takva, što je obrazloženje za upotrebu imunomodulatornih sredstava kao što je timozin α1.

Rezultati velikog istraživanja provedenog u Kini (361 bolesnik s ozbiljnom sepsom) pokazali su da među pacijentima koji su primali potkožni timozin α1 u dozi od 1,6 mg dva puta dnevno tijekom 5 dana, a zatim svakodnevno dodatna 2 dana, 28. dan nakon početka liječenja stopa smrtnosti iznosila je 26,0% nasuprot 35,0% u kontrolnoj skupini koja je primala 1 ml fiziološke otopine supkutano po istom rasporedu. Relativni rizik od smrti u skupini s timozinom α1 bio je 0,74 u usporedbi s kontrolnom skupinom. U drugom velikom kliničkom ispitivanju timozin α1 korišten je u kombinaciji s inhibitorom proteaze (342 pacijenta s teškom sepsom). Razmatrane su stope smrtnosti od 28 dana i 90 dana, a stope su bile značajno bolje u skupini s timozinom α1 u usporedbi s kontrolom (25,1 naspram 38,3% i 37,1 naspram 52,1%). Metaanaliza učinkovitosti imunomodulatorne terapije koja se temelji na timozinu α1 u teškoj sepsi, sažimajući 12 kontroliranih kliničkih ispitivanja na 1480 bolesnika, od kojih je 751 primalo timozin α1, pokazala je značajno nižu smrtnost, bez obzira na njezin uzrok, u skupini bolesnika koji su primali timozin α1 (prosječni faktor rizika 0, 68).

Kronična opstruktivna plućna bolest. U kliničkim ispitivanjima 108 starijih bolesnika s HOBP-om prikazano je smanjenje učestalosti sekundarne infekcije i smanjenje boravka u bolnici za skupinu bolesnika liječenih timozinom α1. Nisu primijećene nuspojave. U drugoj studiji, 80 bolesnika s HOBP-om primilo je 10 doza timozina α1 ili standardnu ​​terapiju. Nakon 3 i 6 mjeseci nakon liječenja, broj bolesnika s pogoršanim simptomima bio je značajno manji u skupini koja je liječena timozinom α1.

Akutno zatajenje dišnog sustava životno je opasno i ima stopu smrtnosti do 40%. U studiji na 46 bolesnika s transplantacijom bubrega smrtnost je bila značajno niža u skupini s timozinom α1 nego u kontrolnoj skupini (21,9 naspram 50%).

Timozin α1 kao dodatak cjepivu (pojačivač cjepiva).

Kao dio normalnog procesa starenja, postupno se smanjuje proizvodnja hormona i funkcija timusa, što može pridonijeti smanjenju imuniteta. Utvrđeno je da je timozin α1 agonist TLR9. TLR su porodica proteina koji posreduju u urođenom imunitetu; agonistička stimulacija jednog ili više TLR-ova može pojačati adaptivni imunološki odgovor, što je kritično za humoralni imunitet. Timozin α1 uzrokuje aktivaciju i stimulaciju signalnih putova koji iniciraju proizvodnju imunoasociranih citokina, a također utječe na T stanice, što je detaljnije opisano u dijelu posvećenom mehanizmu djelovanja lijeka.

U studijama o učinkovitosti cijepljenja u odnosu na uvođenje timozina α1, objekt usporedbe bio je monovalentno cjepivo protiv gripe H1N1 s adjuvansom MF59. Odgovor na visoku dozu timozina α1 bio je statistički značajan i viđen je ranije nego kod MF59 i zadržao se 42 dana nakon cijepljenja. Kombinacija je bila izvrsna..

HIV AIDS. Budući da imunološki odgovori igraju važnu ulogu u prevenciji HIV infekcije kod ljudi, vjeruje se da indukcija snažnog imunološkog odgovora, posebno odgovora ubojica T stanica (CTL) protiv HIV-1, može biti od velike važnosti u sprečavanju nastanka sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS). U studiji koja je koristila kombinaciju timozina α1, zidovudina i IFN-α, pokazalo se da ova terapija dovodi do značajnog povećanja broja i aktivnosti zrelih CD4 + T stanica i smanjenja titra HIV-a. Sljedeća zanimljiva studija usredotočila se na sigurnost i učinkovitost timozina α1 u kombinaciji s visoko aktivnom antiretrovirusnom terapijom (HAART) za poticanje oporavka imuniteta. Rezultati su pokazali da se timozin α1 dobro podnosi i može značajno povećati razinu ekscizijskih prstenova T-receptora (sjTREC). Potonje je važan kriterij za imunološko praćenje. Dugotrajna terapijska primjena timozina α1 kod HIV-a još je uvijek u istraživanju.

Onkološke bolesti. Prva klinička ispitivanja provedena su krajem 90-ih na pacijentima s melanomom i karcinomom pluća nemelih stanica, a pokazala su pozitivan učinak kombinacije timozina α1 s dakarbazinom u kombinaciji s IL-2 ili IFN-α u bolesnika s metastatskim melanomom. Studija na 20 ispitanika s neopozivim metastatskim melanomom III. Ili IV. Stupnja pokazala je dobru toleranciju na lijekove, povećala srednje vrijeme preživljavanja i srednje vrijeme progresije, s ukupnom stopom odgovora od 50% i 15% bolesnika tijekom 3 godine. Studija je također pokazala da je kombinacija timozina α1 s IFN-α rezultirala značajnom zaštitom protiv smanjenja aktivnosti NK stanica i broja CD4 + T stanica izazvanih dakarbazinom. Ovaj je rezultat također pouzdano potvrđen na uzorku od 488 bolesnika s metastatskim melanomom. Druga eksperimentalna ispitivanja pokazala su da je dodavanje timozina α1 s IFN-α kemoterapiji cisplatinom / etopozidom ili ifosfamidom u bolesnika s karcinomom pluća nemalih stanica rezultiralo poboljšanjem imunoloških parametara i odgovora na terapiju. Toksičnost kemoterapije također je značajno smanjena, smanjenjem postotka ispitanika s mijelosupresijom III ili IV stadija (0% naspram 50% u kontrolnoj skupini). Korištenje timozina α1 u hepatocelularnom karcinomu (HCC) u sprezi s transkateterskom arterijskom kemembolizacijom rezultiralo je statistički značajnim povećanjem preživljavanja (82% nasuprot 41%) i značajnim porastom imunološkog odgovora (citotoksične T stanice i NK stanice) u uzorcima od 12 do 57 ljudi. Dugogodišnja istraživanja i klinička praksa pokazala su da timozin α1, u kombinaciji sa standardnom terapijom, utječe na mnoge vrste karcinoma. Učinci timozina α1 na HCC, karcinom pluća nedrobnoćelijske stanice i melanom potvrđuju da je lijek korisno sredstvo u liječenju ovih bolesti. Također, studije in vivo i in vitro pokazale su povezanost s rakom dojke, što ukazuje na potencijalno poboljšanje odgovora u kombinaciji s kemoterapijom. Istraživanje in vitro na stanicama raka dojke pokazalo je sposobnost timozina α1 da inducira apoptozu aktiviranjem mitohondrijske apoptotske kaskade i PTEN-a (homologa fosfataze i tenzina), koji posreduje u inhibiciji signalnog puta PI3K / Akt / mTOR. Naglašava se da liječenje timozinom α1 pojačava imunološke odgovore u mononuklearnim stanicama periferne krvi, a lijek također može obnoviti imunološki nadzor oslabljen tumorom ili kemoterapijom / radioterapijom, ubrzavajući diferencijaciju T stanica i povećavajući aktivnost prirodnih stanica ubojica, ekspresija antigena klase I glavnog kompleksa histokompatibilnosti ( MHC klase I) i tumorski udruženi antigeni na ciljnim stanicama. Pokazano je da timozin α1 pojačava citotoksičnost iNKT stanica (mala populacija T stanica koja izražava invarijantni receptor T stanice Vα24-Jα18 sa značajnim potencijalom za antikancerogenu terapiju) protiv karcinoma debelog crijeva povećavajući ekspresiju CD1d. Timozin α1 je također predložen kao učinkovit dodatak za terapiju vakcinom dendritičnih stanica u liječenju hematoloških malignih novotvorina, poput akutne limfoblastne leukemije, zbog promicanja fenotipskog i funkcionalnog sazrijevanja dendritičnih stanica s sposobnošću induciranja antitumorskog imuniteta na leukemijske stanice.

Općenito, inovativna otkrića u liječenju karcinoma posljedica su snažnog sinergizma timozina α1 i kemoterapije, koji se temelji na dvostrukom djelovanju lijeka na efektorske stanice i tumorske stanice..

Timozin α1 trenutno se prodaje pod trgovačkim nazivom ZADAXIN (timalfasin) kao liofilizat koji sadrži 1,6 mg kemijski sintetiziranog humanog timozina α1, 50 mg manitola i opskrbljen natrijevim fosfatnim puferom kako bi otopina dovela do pH 6,8. Lijek je namijenjen supkutanoj primjeni i propisan je za monoterapiju ili u kombinaciji s interferonom za liječenje kroničnog hepatitisa B i C, kao i pomoćno sredstvo za cijepljenje protiv gripe i hepatitisa B. Preporučena doza je 1,6 mg (900 µg / m 2) dva puta tjedno. tijekom 6 do 12 mjeseci. Za pacijente težine do 40 kg, preporučena doza je 40 µg / kg. Nuspojave su rijetke i manje: nelagoda na mjestu injekcije, rijetki slučajevi eritema, prolazna atrofija mišića, poliartralgija u kombinaciji s edemom ruke i osipom.

Pojava novih lijekova i bioloških proizvoda često znači razvoj novih mogućnosti liječenja. "Preusmjeravanje" već poznatih lijekova identificiranjem potencijala za ranije nepoznatu uporabu postojećeg lijeka na drugim staničnim ciljevima ili bolestima može smanjiti vrijeme, troškove i rizik smanjenjem ili uklanjanjem višestrukih koraka pretkliničkih i kliničkih ispitivanja potrebnih za otkrivanje i razvoj lijeka de novo. S tim u vezi, usprkos svojoj gotovo 50-godišnjoj slavi, timozin α1 i dalje je predmet povećanog interesa kao potencijalni lijek s niskom toksičnošću za liječenje širokog spektra bolesti..

Refnot lijek

Moja duga, tvrdoglava potraga okrunjena je uspjehom.

Od samog početka svog epa o raku bio sam protiv kemoterapije iz jednog jednostavnog razloga. Svi lijekovi preporučeni i prakticirani u onkologiji ubijali su ne samo patogene stanice, već i one zdrave. U istoj količini, bez obzira na to što kažu. I nije se svaki organizam mogao oporaviti nakon tečaja kemoterapije. Da bih se u to uvjerio, pristao sam na tri tečaja oksaliplatina + avastin + kseloda. I nakon trećeg tečaja rekao sam si: da, bio sam u pravu, više me ubija nego liječi. I odbila je daljnje liječenje. I ona je otišla u Ufu do Arbuzova da vježba TAFRO. Sad je već očito da sam procijenjenu životnu granicu od 2 do 11 mjeseci, koju je ured liječnika izdao pacijentima s metastazama u plućima + limfnim čvorovima, iscrpio negativnim rezultatom za svjetsku medicinsku praksu, jer u studenom definitivno neću umrijeti, sudeći po mom stanju. Opet, od samog početka rekao sam si da moramo glupo izdržati do trenutka kada se pronađe lijek koji će ubiti samo stanice raka, a zdrave će stanice proletjeti neozlijeđene. I čekao sam. Trajalo. Sada moramo shvatiti.

Citokini su specifični proteini koje sintetiziraju krvne stanice, imunološki sustav ljudskog tijela, čija je svrha osigurati prijenos međustaničnih regulatornih signala i putem receptora da utječu na stanice, reguliraju širok spektar procesa u tijelu. Citokini selektivno uništavaju samo zloćudne stanice bez oštećenja zdravih.

Najrasprostranjeniji lijek je Refnot, dobiven fuzijom gena faktora tumorske nekroze i timozin-alfa1 (TNF-T)..

Prošao sam dalje kroz veze i naišao na ovo:

Izvješće. Učinak Refnota® na imunitet u bolesnika s karcinomom

Studija je provedena u Ruskom centru za istraživanje raka. N.N. Blokhin Ruska akademija medicinskih znanosti.

Istraživanje je provedeno od 03.2009 do 11.2011.

- Zamjenik ravnatelja za istraživanje, voditelj Odjela za kombinirane metode liječenja i kemoterapije zloćudnih tumora, Ruski centar za istraživanje raka. N.N. Blokhin Ruska akademija medicinskih znanosti, dopisni član RAS, profesor, M.R. Lichinitzer.

- Viši istraživač, Odjel za kombinirane metode liječenja i kemoterapije zloćudnih tumora, Ruski centar za istraživanje raka. N.N. Blokhin RAMS, kandidat medicinskih znanosti, M.E. Abramov.

- Voditelj centraliziranog kliničkog i laboratorijskog odjela Ruskog centra za istraživanje raka Blokhin Ruske akademije medicinskih znanosti, akademik Ruske akademije prirodnih znanosti, profesor Z.G. Kadagidze

- Vodeći istraživač Laboratorija za imunologiju tumora u Ruskom centru za istraživanje raka Blokhin Ruske akademije medicinskih znanosti, profesor E.G. Slavina.

Osnova za istraživanje

Osnova za proučavanje Refnota® bila je odluka o proširenju indikacija. Matični broj: LSR-002477/09. Datum registracije: 27.03.2009.

Refnot® je prošao III fazu kliničkih ispitivanja, registriranih 27. ožujka 2009.

Matični broj: LSR-002477/09,

Farmakoterapijska skupina: antineoplastično sredstvo.

Lijek ima zaštitni znak REFNOT® registriran u Saveznom institutu za industrijsko vlasništvo Ruske Federacije (potvrda o registraciji br. 258381) i zaštićen je patentom Ruske Federacije br. 2225443: "Rekombinantna plazmidna DNA koja kodira sintezu; metoda i priprema rekombinantnog fuzijskog proteina α-faktor nekroze tumora-timozin- α1 ".

Tvar i oblik doziranja lijeka prošli su pretkliničke testove:

- iz farmakokinetike, toksikologije (opće toksično i lokalno nadražujuće djelovanje, imunotoksičnost, alergena svojstva, mutagena aktivnost, reproduktivna toksičnost) u Znanstvenoistraživačkom centru za toksikologiju i higijensku regulaciju bioloških proizvoda (prof. Borovik R.V., dr. Dyadishchev N. R.), Serpukhov,

- o proučavanju antitumorske aktivnosti in vitro i in vivo (prof. Gerasimova G. K.) u Ruskom centru za istraživanje raka N.N.Blokhina RAMS, Moskva,

- o proučavanju antivirusne aktivnosti u kombinaciji s interferonom gama na modelima herpesvirusa, citomegalovirusa (prof. Barinsky I.F.) i infekcije uzrokovane virusom hepatitisa C na staničnim kulturama (prof. Deryabin P.G.), na Znanstveno-istraživačkom institutu za virusologiju nakon... D. I. Ivanovski RAMS, Moskva.

Klinička ispitivanja faze I provedena su u Ruskom centru za istraživanje raka nazvanom po V.I. N.N. Blokhina, Ruska akademija medicinskih znanosti, Moskva, "Studija sigurnosti, tolerancije i učinkovitosti Refnota® u bolesnika s pločastocelularnim karcinomom glave i vrata" u Odjelu za tumore glave i vrata (voditelj odjela: MD, Prof. Lyubaev V.L.), koji je pokazao nisku toksičnost Refnota kada se daje intratumoralno u dozama do 800 000 U (400 μg) po injekciji u onkoloških bolesnika s tumorima glave i vrata.

Klinička ispitivanja faze II / III „Usporedna randomizirana studija Refnota® u kombinaciji s

kemoterapija u FEC režimu, Refnot® u kombinaciji s Ingaron® i FEC kemoterapijom, kao i jedna FEC kemoterapija za lokalno uznapredovali i metastatski rak dojke “provedeni su u N.V. N. N. Petrova St. Petersburg Glavni istražitelj: dopisni član. RAMS, prof., D.m.s. Semiglazov V. F.

Klinički i imunološki učinci Refnota® proučavani su u monoterapiji solidnih tumora i u kombinaciji s kemoterapijom. Dane su karakteristike parametara imunosti i razine citokina pri uporabi Refnota® u monoterapiji solidnih tumora i u kombinaciji s kemoterapijom..

Studija je obuhvatila diseminirane bolesnike s različitim solidnim tumorima (melanom, rak pluća, rak dojke, rak debelog crijeva itd.).

U svim skupinama pacijenti su imali:

Prisutnost mjerljivih manifestacija bolesti,

Morfološka (histološka ili citološka) potvrda dijagnoze.

Starost ne više od 75 godina.

Opće stanje 0-2 (SZO).

Očekivano trajanje života najmanje 3 mjeseca.

Pristanak na liječenje prema ovom protokolu.

Broj granulocita je veći od 2000 / mm2, trombocita više od 150 000 / mm2.

Razina kreatinina ne smije prelaziti 1,5 normu, jetreni enzimi (ALT, AST i ALP) ne smiju prelaziti 3 norme.

Pacijenti s uznapredovalom bolešću trebali bi ranije dobiti standardni tretman.

Nuspojave, tolerancija i ukupna učinkovitost

Tijekom liječenja nisu primijećene klinički značajne nuspojave. Od glavnih, hiperemija od 0 - 1 stupnja može se primijetiti na mjestu injekcije, koja je neovisno prestala nakon 24 - 36 sati. nakon injekcije i lagane bolove na mjestu uboda od najviše 1 stupnja, što ne zahtijeva nikakvu terapiju lijekovima. Bol se također sama riješila nakon 24 - 36 sati. Sve ostale nuspojave obično povezane s primjenom imunoloških lijekova, u ovom slučaju Refnot® (sindrom sličan gripi, mišićno-koštani bol, vrućica itd.) Bile su rijetke, bile su blage (0-1 stupnja) i klinički nije značajno. Nisu zahtijevali uporabu bilo koje istodobne terapije lijekovima.

Nije bilo kliničkih značajki u primjeni 400 000 IU i 100 000 IU. Obje doze lijeka dobro su se podnosile i bile učinkovite..

U svim skupinama proučavan je utjecaj Refnota® na glavne pokazatelje stanja imunološkog sustava oboljelih od karcinoma. Krvne pretrage za određivanje imunološkog statusa uzimane su u svim skupinama prije početka terapije Refnot® i svaka 2 i 4 tjedna liječenja.

U skupini bolesnika koji su primali kombinirano liječenje (Refnot® i polikemoterapija), toksičnost liječenja nije porasla. Učinkovitost liječenja bila je viša od standardne, u nekim slučajevima značajno.

Doze, načini primjene i razrjeđivanje lijekova

Refnot® je rekombinantni faktor tumorske nekroze α-tumora-timozin-α1, razvijen od strane NPP "Pharmaclone", a sastoji se od 185 aminokiselinskih ostataka, od kojih je posljednjih 28 na C-kraju sekvenca timozin α1. Izgleda da je to labava tableta ili porozna bijela masa u boci.

Studija je koristila standardno pakiranje Refnot® u sterilnim staklenim bočicama. Doza u 1 bočici - 100.000 IU (54,5 ± 4,5 μg). Neposredno prije upotrebe, u bočicu je dodano 1 ml vode za injekcije.

Refnot® je primijenjen u dozi od 100.000 IU ili 400.000 IU supkutano u monorežimu ili u kombinaciji s kemoterapijom na 100.000 IU prije kemoterapije. U nedostatku progresije bolesti, daljnje liječenje Refnotom® u mono-modu produljeno je.

Lijek je čuvan na suhom i tamnom mjestu s ograničenim pristupom (u zaključanoj sobi), u hladnjaku.

Označavanje lijekova u ispitivanju bilo je u skladu s dobrom kliničkom i proizvodnom praksom.

Primjena lijekova.

Refnot® je primijenjen u dozi od 100 000 IU supkutano dnevno, ili 400 000 IU supkutano 3 puta tjedno, ili u kombinaciji s kemoterapijom od 100 000 IU prije kemoterapije ili u monorežimu. Neposredno prije upotrebe, 1 ml vode za injekcije dodano je u 4 bočice (po 100 000 IU) ili u bocu koja sadrži 100 000 IU ili 400 000 IU. Nakon razrjeđenja, lijek se ubrizgava supkutano u vanjsku površinu ramena, bedra ili trbuha. Mjesta ubrizgavanja su se izmjenjivala. U nedostatku progresije bolesti, liječenje Refnot®-om se nastavilo..

Sva terapija lijekovima koju je pacijent koristio unutar 4 tjedna prije uključivanja u studiju naznačena je u primarnoj medicinskoj dokumentaciji i na pojedinačnoj registracijskoj kartici. Također, vođena je puna evidencija svih popratnih lijekova koje je pacijent uzimao tijekom studije, uz njihov ulazak u relevantne dokumente.

Rezultati studije učinka Refnota® na glavne pokazatelje stanja imunološkog sustava pacijenata.

Refnot® je jedinstveni spoj - hibridna molekula dvaju biološki aktivnih sredstava - citokina faktora nekroze tumora i hormona timozina. Kao što znate, T-limfociti igraju ključnu ulogu u antitumorskom imunitetu. Oni su također uključeni u humoralni imunološki odgovor, jer za proizvodnju antitijela na većinu antigena, B stanice moraju komunicirati s pomoćnim T stanicama (to su uglavnom CD4 + T limfociti). U antitumorskom imunitetu limfociti također igraju bitnu ulogu - prirodne stanice ubojice koje ne pripadaju ni T ni B limfocitima. Veliki se interes poklanja otkrivanju njihove uloge u antimetastatskom djelovanju imunološkog sustava na maligne tumore. U našoj studiji proučavali smo učinak Refnota® na različite subpopulacije T limfocita, kao i na broj i aktivnost NK stanica..

Korišten je vrlo moderan niz imunoloških ispitivanja (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, CD4 / CD8, HLA-DR, CD38, CD25, CD50, CD16, CD11b, CD20, CD95, CD45RA, CD71, CD4 + CD25 +, CD28, CD8 +, CD28 +, CD8 + CD28-, aktivnost NK stanica, IgG, IgA, IgM).

Imunološko ispitivanje provedeno je prije i nakon tečaja Refnot® terapije:

1. U početku je broj T-limfocita smanjen kod 38% bolesnika: u prosjeku je iznosio do 46,9 ± 4,19% uz normu od 60 do 75%. Refnot® je povećao broj tih stanica na 51,9 ± 6,8%. U 25% ovih bolesnika broj CD3 + stanica povećao se na normalu..

2. U 81% bolesnika u početku je došlo do značajnog smanjenja CD4 + stanica u prosjeku na 25,57 ± 1,46% (norma 36-45%), a kao rezultat liječenja Refnotom njihov se broj povećao na 34,1 ± 2,67% nakon 2 tjedna i do 34,5 ± 3,67 % nakon 4-tjednog tečaja. Te su razlike statistički značajne (P≤0,005, odnosno 0,011).

3. Broj CD8 + limfocita bio je oštećen u 87% bolesnika - od toga u 24% bio je ispod normale, a u 46% - veći (N = 25-30%). Limfociti s fenotipom CD8 + predstavljaju heterogenu populaciju, koja uključuje efektorske citotoksične stanice uključene u eliminaciju tumorskih stanica i supresorske stanice koje suzbijaju imunološki odgovor. Stoga su i smanjenje i povećanje njihovog broja ili aktivnosti podjednako nepoželjni. Liječenje Refnotom® tijekom 2 tjedna dovelo je do povećanja postotka tih stanica kod onih pacijenata kod kojih je on smanjen na normalnu razinu, sa 19,36 ± 1,74 na 27,55 ± 2,5% (p≤0,019). I što je još važnije, budući da su značajan dio CD8 + stanica supresorske stanice, u bolesnika s početno povišenim udjelom od 45,5% statistički se značajno smanjio s 39,55 ± 1,83% na 32,45 (p≤0,02).

4. Odgovarajući promjenama u broju CD4 + i CD8 + stanica, promijenio se i omjer tih stanica - imunoregulacijski indeks CD4 / CD8. U početku je smanjen kod 52% bolesnika, u prosjeku 0,78 ± 0,06 za ovu skupinu (s početno smanjenim indeksom), dok je norma iznosila 1,2-2,4. Nakon 2 ili 4 tjedna tretmana Refnot®, povećao se na 1,19 ± 0,2, odnosno 1,3 ± 0,2. Ovo povećanje je statistički značajno - p≤0,04, odnosno 0,017.

5. Broj i aktivnost NK stanica u početku je smanjena kod malog broja bolesnika (15,7%), broj CD16 stanica bio je ispod normale i iznosio je 7,4 ± 0,06% po stopi od 10 do 20%, a aktivnost NK stanica smanjena samo u 10,8% bolesnika - 17,12 ± 1,12% s normom od 25-50%. Liječenje Refnotom®-om značajno je povećalo broj CD16 stanica na 17,15 ± 0,65% (p≤0,001), a aktivnost NK stanica na 71,8 ± 8,1% u ovoj skupini bolesnika s inicijalno smanjenim tim parametrima. Treba napomenuti da Refnot praktički nije promijenio broj CD 16 stanica u bolesnika s početno normalnim vrijednostima, međutim, značajno je povećao njihovu citotoksičnu aktivnost (aktivnost NK stanica) s 40,19 ± 3,1% na 61,95 ± 3,8% nakon 2 tjedna i do 54,06 ± 7,15% nakon 4 tjedna liječenja (p≤0,04, odnosno 0,003). To ukazuje da je liječenje Refnot® povećalo citotoksični i antitumorski potencijal NK stanica bez povećanja njihovog broja..

Analiza pokazatelja imunološkog statusa pokazala je:

1) za pacijente s napredovanjem bolesti tijekom liječenja karakterističan je u početku nizak omjer CD4 + / CD8 + stanica. I on se ne povećava tijekom liječenja, dok se kod nekih pacijenata s produljenom stabilizacijom, koji također imaju inicijalno smanjeni ovaj pokazatelj, obično povećava nakon prvog tečaja Refnota. U takvih bolesnika smanjenje indeksa imunoregulacije CD4 + / CD8 + ovisi o istodobnom snažnom smanjenju broja CD4 + stanica (ispod 20%) i naglom povećanju CD8 + stanica (preko 40%);

2) u većine bolesnika s progresijom bolesti s normalnim ili velikim brojem CD16 + stanica (NK stanica) njihova aktivnost je smanjena, dok je u bolesnika s pozitivnim terapijskim učinkom tipičniji normalan ili čak značajno smanjen broj CD16 + stanica s njihovom visokom aktivnošću, što ukazuje na veći citolitički potencijal stanica ove populacije kod pacijenata koji naknadno reagiraju na terapiju;

3) u bolesnika koji su postigli potpunu regresiju, u nekih su svi parametri u početku bili normalni, dok su u drugih tijekom prvog ispitivanja tijekom progresivne bolesti indeks CD4 + / CD8 + smanjen (0,95 brzinom 1,2-2,4), ali nakon prvog tečaja Refnota, povećao se na normalu zbog povećanja broja CD4 + stanica, koji je u početku smanjen na 24,8% (norma 35-45%).

U ovom istraživanju Refnot® je pokazao jedinstvena specifična imunomodulatorna svojstva u bolesnika s karcinomom. Njegova prepoznatljiva značajka od ostalih poznatih imunomodulatora leži u pozitivnom učinku istovremeno na 2 stanične populacije - T- i NK-stanice, koje su vodeće populacije antitumorskog imuniteta. Uz to, važno je napomenuti da Refnot® u bolesnika s karcinomom povećava imunološki potencijal također u slučaju početno netaknutih parametara imunološkog statusa.

Refnot® se preporučuje kao samostalni i u kombinaciji s citostatičkim lijekovima u bolesnika s malignim tumorima kao specifični imunomodulator.

Tako je prvi put u svijetu stvoren temeljno novi, visoko učinkoviti domaći specifični stimulator imuniteta za liječenje karcinoma..