Lijek protiv raka karboplatin danas se također proizvodi pod trgovačkim nazivima Kemokarb, Carbotera, Paraplatin, Cycloplatin, Paract. Oni su ga posebno tražili, jer je prvi derivat platine, cisplatin, koji usporedo ozbiljno oštećuje bubrege, iznenadio onkologe svojom djelotvornošću. A u drugoj polovici 70-ih godina prošlog stoljeća iz same prave platine sintetiziran je lijek karboplatin druge generacije, koji ima isti antitumorski učinak, ali uopće ne oštećuje bubrege..
Molekula lijeka nema naboj, što olakšava prodiranje kroz stanične membrane. Unutar stanice odbacuje dio svojih atoma i postaje pozitivno nabijen i spreman za interakciju s negativno nabijenim česticama zavojnice DNA. Tijekom te interakcije unutar spirale stvaraju se neplanirane veze koje je zapliću i vode stanicu do smrti..
"Kemoterapija platinom" ima širok spektar antitumorskih učinaka, ne koristi se samo za maligne bolesti krvi i limfnog sustava. Najveća učinkovitost karboplatina zabilježena je kod raka jajnika i testisa, a kemoterapija se naziva "zlatnim standardom".
Karboplatin je uključen u glavne kombinacije terapije za rak pluća malih stanica i rak pluća nedrobnoćelijske stanice. Nužno se koristi za maligne tumore glave i vrata, rak vrata maternice i tijela maternice, mokraćnog mjehura. Nije prvi izbor za liječenje raka dojke, ali u nekim je oblicima potpuno neophodan. Pomaže kod melanoma i retinoblastoma, kod sarkoma mekih tkiva i kostiju.
Učinkovitost i toksičnost karboplatina određuju se ne samo primijenjenom dozom, već i brzinom njegove eliminacije iz tijela. Stoga se, za razliku od svih ostalih lijekova protiv raka, njegova doza ne izračunava u miligramima po tjelesnoj površini pacijenta, već prema formuli koja uključuje kreatinin u krvi, određenu biokemijskom analizom krvi. Razina kreatinina određuje sposobnost bubrega da eliminiraju toksine.
Lijek platine u izračunatoj dozi ubrizgava se intravenozno od četvrt sata do sat vremena, a infuzomat ga čak može davati cijeli dan. Jedna doza se može primijeniti odjednom ili podijeliti na 3-5 dana, tečaj se ponavlja za 3-4 tjedna. U slučaju toksičnog oštećenja krvi i bubrega, doza lijeka može se smanjiti za četvrtinu.
Karboplatin može uvelike pokvariti krvnu sliku i ne toliko smanjiti leukocite koliko trombociti i eritrociti. U pravilu se maksimalno smanjenje leukocita i trombocita bilježi nakon dva do tri tjedna, a hemoglobin ovisi o ukupnoj dozi lijeka koja se uzima oralno za sve tečajeve. U nekim se slučajevima proces obnove krvi uvelike odgađa i može biti potrebna nadomjesna terapija masom trombomse ili eritrocita.
Kao i svi derivati platine, lijek oštećuje živčane završetke, uzrokujući prvo smanjenje osjetljivosti, a zatim poremećaje kretanja. Pacijenti bi trebali proći dinamičku audiometriju - test sluha - jer derivat platine oštećuje slušne živce i može dovesti do gluhoće bez nadzora. Neurotoksična oštećenja mogu se očitovati samo produljenom slabošću - astenijom.
Lijek uzrokuje mučninu i povraćanje, pa kapalici prethodi unos i primjena antiemetičkih lijekova, ali nakon liječenja mučnina i povraćanje mogu trajati jedan dan ili više. Stoga su pacijentu propisani programi za smanjenje neugodnih posljedica..
Tipično, karboplatin ne uzrokuje alopeciju totalis. Ne preporučuje se cijepljenje derivatima platine tijekom kemoterapije, jer se infekcija može razviti s oslabljenim imunitetom.
Ako imate zakazanu kemoterapiju karboplatinom, pružit ćemo vam program pripreme za tijek liječenja i oporavak od kemoterapije uz najmanji gubitak i najbolju kvalitetu života. Saznajte više: +7 (495) 023-10-24.
Platina u liječenju raka
Kako točno platina pomaže ljudima
Danas je terapija platinom postala pravi spas za pacijente s karcinomom. Lijekovi koji sadrže platinu (cisplatin i njegov analogni karboplatin), poput alkilirajućih sredstava, uzrokuju stvaranje umrežavanja DNA lanaca. A budući da se stanice raka dijele mnogo češće od stanica većine tjelesnih tkiva, lijek platine ima selektivni učinak na tumor, bez oštećenja glavnih tjelesnih tkiva.
Nuspojave
Ali, nažalost, postoje i nedostaci u liječenju. Činjenica je da su sva brzorastuća ili obnavljajuća tjelesna tkiva, nažalost, oštećena zajedno s onkološkim: sluznice gastrointestinalnog trakta, dišni sustav, oči, epitel kože i rožnice, krv, tkiva uz rane itd. Njihove stanice, primajući jednaku količinu platine i dijeleći se jednako brzo, pate od terapije na isti način kao i tumor. I rezultat, osim "kozmetičkih" oštećenja kože i gubitka kose, mogu se steći imunodeficijencija, ulceracija gastrointestinalnog trakta i usne šupljine, kao i poteškoće s zacjeljivanjem rana..
Ako je život u pitanju...
Iako medicina obećava da će s vremenom postojeći novi lijekovi uništiti samo stanice raka, bez utjecaja na opće stanje ljudskog zdravlja, dok je takva terapija za tijelo vrlo, vrlo skupa. Stoga se pitanje u liječenju uznapredovalih tumora za pacijenta obično postavlja na sljedeći način: umrijeti za nekoliko mjeseci od raka ili za pet do šest godina od posljedica njegove terapije. Treće, nažalost, još nije dato. Ali ako je život u pitanju - ne morate puno birati.
Općenito, unatoč svim nuspojavama, pripravci platine i dalje se smatraju najučinkovitijima u liječenju raka i najčešće korištenim (samostalno ili u kombinaciji) citostaticima, budući da imaju visoku učinkovitost u suzbijanju rasta tumora.
Ali nastavlja se intenzivna potraga za učinkovitijim i manje otrovnim lijekovima...
Medicinsko otkriće cisplatina, izvorno poznatog kao Peyronetova sol, slučajno je pronašao Amerikanac Rosenberg. Sada se u SAD-u i Europskoj uniji u kliničkoj praksi koriste tri glavna kompleksa koji sadrže platinu: cisplatin, karboplatin, oksaliplatin. Aktivni oblik spojeva platine je elektrofilni vodeni kompleks koji nastaje unutar stanica. Mehanizam djelovanja takvog akvakompleksa sastoji se u vezanju na DNA niti. Cisplatin pretežno zahvaća atome dušika u položaju N-7 gvanina / adenina. Vezujući se za stanične makromolekule, primijećen je pad afiniteta po redoslijedu RNA> DNA> protein.
Indikacije za imenovanje cisplatina su karcinomi testisa, karcinomi jajnika, karcinomi pluća malih i malih stanica, karcinom jednjaka, osteosarkom, karcinom vrata maternice i endometrija, karcinom mokraćnog mjehura i tumori glave i vrata. Pored uobičajenih mogućih kontraindikacija, poput preosjetljivosti na cisplatin ili trudnoće, postoji jedna najvažnija stvar koju treba naglasiti - prisutnost bubrežne patologije. Budući da cisplatin ima izraženu nefrotoksičnost, njegovu infuziju prati pre- i posthidratacija.
Kao i svi citostatici, i cisplatin ima impresivan popis nuspojava, ali dotaknut ćemo se samo najznačajnijih od njih. Na primjer, nefrotoksičnost se očituje ovisno o dozi lijeka: pojačani toksični učinak na bubrege dovodi do povećanja razine uree, kreatinina i mokraćne kiseline u krvnoj plazmi. Funkcionalni poremećaji u radu bubrega mogu se simptomatski pojaviti nakon nekoliko dana ili nekoliko tjedana. Terapija visokim dozama i "gusta" (s smanjenim intervalima) posebno je opasna u tom pogledu, što može dovesti do akutnog zatajenja bubrega i zatajenja bubrega. Također važno među nuspojavama cisplatina pripada neurotoksičnosti. U ovom je slučaju to čimbenik koji ograničava dozu, jer Platina se akumulira u kičmenim ganglijima i u dozi većoj od 300 kg / m ^ 2 uzrokuje kroničnu distalnu simetričnu osjetnu polineuropatiju koja se, za razliku od osnovne bolesti, ne liječi i gotovo ne nazaduje. Uz to, periferna neurotoksičnost može biti popraćena gubitkom sluha, oštećenjem vida i napadajima, što se može pogoršati promjenama u ravnoteži elektrolita (hipomagneziemija). Sljedeća manifestacija periferne neurotoksičnosti može biti palmarno-plantarna eritrodestezija. U usporedbi s drugim citostaticima, cisplatin u većini slučajeva uzrokuje samo blagu inhibiciju hematopoeze koštane srži, što se očituje u oko četvrtine bolesnika. Ototoksičnost cisplatina prilično je visoka, ali emetogeni učinak, iako izražen, lako se može kontrolirati uz pomoć potpornih lijekova (na primjer, primjenom antagonista receptora 5-HT3 poput ondansetrona).
Mehanizmi rezistencije tumorskih stanica na cisplatin:
"Klasični" mehanizmi koji sudjeluju u razvoju rezistencije tumorskih stanica na cisplatin uključuju sljedeće: smanjena apsorpcija / povećani odljev spojeva platine; neutralizacija aktiviranih spojeva platine uz sudjelovanje peptida / proteina koji sadrže tiolne skupine; povećana aktivnost procesa popravljanja DNA; povećanje tolerancije tumorskih stanica na komplekse koji nastaju kada se platina kombinira s DNA; pogreške u prijenosu apoptotskih signala.
Apoptoza inducirana cisplatinom slabi u prisutnosti proteina izvanstaničnog matriksa - fibronektina, kolagena tipa IV, laminina - koji mogu vezati tumorske stanice, a izvanstanična gama-glutamiltransferaza (GGT) sposobna je ionizirati glutation stvaranjem tiolnih skupina, koje se pak vežu cisplatin, poput ostalih elektrofilnih spojeva. Međutim, ovaj je rezultat dobiven na staničnim modelima, u klinici, utjecaj tih čimbenika još uvijek nije poznat..
Važan čimbenik koji utječe na apsorpciju cisplatina u stanicama je pH. Unutarstanični pH tumorskih stanica kreće se od neutralnog do alkalnog, dok u izvanstaničnom okruženju tumorske stanice često održavaju kisele vrijednosti. Ovako stvoren gradijent pH (izvan pH stanice ispod unutarstaničnog) potiče apsorpciju slabih kiselina u stanici, a pri niskom izvanstaničnom pH apsorpcija cisplatina se povećava. Na toj se osnovi, na primjer, manitol i NaCl koriste za smanjenje nefrotoksičnosti cisplatina (in vitro je dokazano da smanjuje nakupljanje cisplatina u stanicama i njegovu citotoksičnost).
Studije provedene korištenjem rezistentnih staničnih linija koje pokazuju smanjeno nakupljanje cisplatina pokazuju da unos lijeka nije zasićen dozom, ali ga mogu promijeniti metabolički inhibitori koji ne utječu na izljev spojeva platine iz stanice. Neka istraživanja pokazuju da ne postoji povezanost između fluidnosti stanične membrane i stupnja apsorpcije cisplatina, iako ovo svojstvo citoplazmatskih membrana potencijalno može utjecati i na proces pasivne difuzije tvari i na aktivnost membranskih transportnih sustava. Međutim, u brojnim drugim eksperimentalnim radovima moguće je pronaći izvješća da su stanice linija otpornih na cisplatin imale krutije stanične membrane s visokim sadržajem sfingomijelina i kolesterola. Modulacija signalnih putova sfingolipida i smanjenje sadržaja kolesterola u citoplazmatskim membranama doveli su do povećanja apsorpcije cisplatina u stanicama i povećanja učinkovitosti njegovog djelovanja. Uz to, rezistencija na lijekove od platine može biti povezana s promijenjenom ekspresijom gangliozida. Također je utvrđeno da smanjenje unosa cisplatina može biti povezano sa smanjenim unosom različitih čimbenika (folata, EGF-a, željeza, glukoze, itd.) U stanicu, u kombinaciji s inhibicijom različitih prijenosnika. Na primjer, CTR1 protein transportera bakrenih iona potiče unos platine u stanice, dok stanice kojima nedostaje ovaj protein već pokazuju otpor i ne akumuliraju te spojeve. Razvoj rezistencije mogu uzrokovati i poremećaji u endocitozi: inhibicija aktivnosti malih GTPaza rab5, rac1, rhoA, koje reguliraju endocitozu. Sva gore navedena kršenja vjerojatno će biti posljedica demetilacije DNA na određenim područjima, popraćena reaktivacijom prigušivača..
Posljednji od mehanizama otpora koji se spominje na samom početku je pojačani odljev (izljev) pripravaka platine iz stanica / iz jezgre u citoplazmu. Sudionici ovog mehanizma otpora su ATPaze koje prenose bakar tipa P - ATP7A i ATP7B. Bakar se natječe s cisplatinom zbog njegove sposobnosti da uđe u stanicu i istodobno sprječava njegov izljev, pridonoseći tako njegovom nakupljanju i citotoksičnim učincima. Osim transportnih proteina i pumpnih sustava, rezistencija na cisplatin može se povezati i s odstupanjima u procesu sortiranja i transporta lizosomskih proteina i proteina koji služe za transport cisplatina, uz uništavanje lijeka u subćelijskim organelama (na primjer u melanosomima) s preprekama za pronalazak lijeka u jezgri.
Dakle, smanjeno nakupljanje cisplatina u tumorskim stanicama može biti posljedica kombinacije nekoliko mehanizama, različitih u njihovoj provedbi. Razina nakupljanja lijeka često nije proporcionalna stupnju uočene rezistencije. Proteini bogati cisteinom, poput glutationa ili metalotionina, smanjuju dostupnost platine za apsorpciju zbog činjenice da su i sami nukleofili i stoga aktivno komuniciraju s visoko reaktivnim elektrofilnim vodenim kompleksima platine. Kod karcinoma jajnika otpor tumorskih stanica može biti povezan upravo s visokom unutarstaničnom razinom glutationa. Međutim, razina glutationa može se smanjiti, ali otpor je već nepovratan..
Na kraju, želio bih pristupiti raku dojke i ulozi lijekova platine u njegovoj terapiji..
U kliničkoj onkologiji invazivni tumori dojke histopatološki se dijele na tip ER + (koji izražava estrogenski receptor), tumore koji eksprimiraju receptore epidermalnog faktora rasta (HER2) i trostruke negativne (TH) tumore (nema hormonskih receptora i HER2). Iako slučajevi trostruko negativnog karcinoma dojke (TN BC) čine samo oko 15% svih slučajeva, ipak je prognoza za ovu vrstu raka dojke najnepovoljnija. Također, među tri puta negativnim tumorima dojke mogu se razlikovati karcinomi, čije stanice karakterizira struktura slična stanicama normalnog tkiva dojke (poput normalne dojke) i nezreli karcinomi sa specifičnom histološkom strukturom (bazalni). TN BC vjerojatno proizlazi iz mutacija u genima za suzbijanje tumora BRCA1 / BRCA2. Tumori s identificiranim BRCA mutacijama pokazuju osjetljivost na cisplatin, jer stanice s BRCA mutiranim genotipom ne mogu nadoknaditi oštećenje DNA u jednom alelu pomoću homologne rekombinacije, jer to zahtijeva prisutnost netaknutog gena BRCA. Znanstvenici pokušavaju pretvoriti nesposobnost homologne rekombinacije u korist terapije tumora zasnovane na mutacijama gena BRCA. Stanice s mutiranim BRCA genom vrše popravak DNA ekscizijskim popravkom nukleotida (ekscizija i nadomještanje neispravnih nukleotida) pomoću poli (ADP-riboze) polimeraze (PARP). Kada se PARP inhibira u tumorskim stanicama s BRCA mutacijama, oni gube sposobnost primjene oba mehanizma popravka.
Među inhibitorima PARP1 su olaparib. Učinkovitost oralne primjene lijeka zabilježena je u kliničkim ispitivanjima uz sudjelovanje pacijenata s karcinomom jajnika koji nije osjetljiv na kemoterapiju. Primjena olapariba nakon primjene pripravaka platine također je pokazala dobre rezultate, što se odražava u usporavanju napredovanja tumora i povećanju preživljavanja. Pored toga, moguća je kombinacija lijekova s platinom s drugim lijekovima koji su perspektivni za liječenje TN dojke (eferolimus, deferolimus, sorafenib).
Prema istraživačima s Massachusetts Institute of Technology, koji su testirali novi eksperimentalni lijek protiv raka fenantriplatin, pokazalo se da je lijek učinkovitiji od danas široko korištenog cisplatina. Profesor Stephen J Lippard i kolege sugeriraju da fenantriplatin ne samo da bolje ubija stanice raka, već može ometati i razvoj otpornosti na lijekove od platine.
Kemoterapija lijekovima od platine jedna je od najmoćnijih metoda borbe protiv raka. Cisplatin je prvi put testiran 1978. godine u Sjedinjenim Državama. Učinkovit je prvenstveno protiv raka testisa, ali se koristi i u liječenju limfoma, raka pluća, jajnika i nekih drugih vrsta karcinoma. Međutim, ova medalja ima i lošu stranu: izražene toksične nuspojave i stvaranje rezistencije na lijekove od strane tumorskih stanica..
... na temelju rezultata najnovijeg istraživanja, znanstvenik je najavio mogućnost korištenja kemoterapije lijekovima od platine za širi spektar karcinoma.
Lippard već dugo proučava pripravke od platine. Kao što je i sam priznao novinarima, njegova je početna pretpostavka o uskoj specifičnosti ovih lijekova pogrešna. Sada je, na temelju rezultata najnovije studije, znanstvenik najavio mogućnost korištenja kemoterapije lijekovima od platine u odnosu na širi spektar karcinoma..
Glavne prednosti fenantriplatina u odnosu na cisplatin su:
Citostatički učinak lijekova s platinom temelji se na stvaranju unutarlančanih uzdužnih i poprečnih veza u DNA, koje sprečavaju njezinu replikaciju. To je zbog vrlo kemijske strukture ovih lijekova: u središtu se nalazi atom platine vezan za dva amonijeva liganda i dva klorova iona. Čitav ovaj kompleks ima negativan naboj, ali kad uđe u stanicu raka, hidrolizira se zamjenom kloridnih iona OH skupinama i stječe pozitivan naboj. OH skupine mogu se lako premjestiti, omogućavajući kompleksu platine da napada DNA stanica raka.
Prije se vjerovalo da se citostatski učinak može ostvariti samo u interakciji s dva vezna DNA centra, jer to omogućuje umrežavanje između DNA regija. No, 80-ih su znanstvenici počeli istraživati pozitivno nabijene komplekse platine koji se vežu za jedan DNA centar, ali imaju i citostatski učinak..
2008. godine skupina znanstvenika pod vodstvom Lipparda proučavala je piriplatin. Ovaj je lijek gotovo identičan cisplatinu s jednom iznimkom: jedan od klorovih iona zamijenjen je šesteročlanim piridinskim prstenom koji sadrži pet atoma ugljika i jedan atom dušika. Međutim, njegova je učinkovitost bila niža od učinkovitosti cisplatina i oksaliplatina, drugog antitumorskog lijeka koji je odobrila američka Uprava za hranu i lijekove. No, prvi neuspjeh nije posramio istraživače. Eksperimenti s piriplatinom doveli su ih do ideje o korisnosti upotrebe spojeva platine s velikim prstenovima u onkologiji. Prema njihovom mišljenju, takva značajka kemijske strukture omogućit će u većoj mjeri blokiranje transkripcije DNA tumorskih stanica. Dakle, metodom pokušaja i pogrešaka došli su do fenantriplatina. Znanstvenici su shvatili da je to upravo ono što su tražili kad je fenantriplatin razbio cisplatin u sitne dijelove kada su uspoređivali njihovu učinkovitost. U istraživanju je korišteno 60 vrsta stanica raka, pri čemu je fenantriplatin 4 do 40 puta bolji, ovisno o tipu stanice, od cisplatina. Stoga se novi lijek može koristiti u slučajevima kada je cisplatin nemoćan..
Još jedna važna točka. Neke tumorske stanice sposobne su stvoriti otpor djelovanju cisplatina. Te stanice sadrže komponentu koja sadrži sumpor, glutation, koji inaktivira cisplatin i prije nego što se veže za DNA. Glomazni tročlani prsten, koji je dio strukture fenantriplatina, štiti kompleks platine od napada trećih strana..
Nakon što je lijek potvrdio svoju učinkovitost u laboratorijskim pokusima, znanstvenici se suočavaju sa zadatkom da testiraju njegov antitumorski učinak na životinje..
Karboplatin je kemoterapijski lijek iz skupine pripravaka platine druge generacije, koji se nazivaju i alkilirajućim sredstvima. Ovo je jedna od najčešćih skupina lijekova za kemoterapiju; koriste se za mnoge onkološke bolesti. Ovaj se tretman često naziva "kemoterapijom platine".
Ostali pripravci platine: cisplatin, oksaliplatin, lipoplatin, satraplatin, nedaplatin, pikoplatin, cikloplatin, triplatin tetranitrat.
Karboplatin se prodaje pod trgovačkim nazivom Paraplatin. Razgovarajmo o tome za koje se onkološke bolesti koristi ovaj lijek, kako se provodi liječenje, koje su nuspojave moguće i kako ih je moguće spriječiti i kontrolirati..
Popis indikacija je dovoljno širok. Karboplatin se koristi za rak pluća (maloćelijske i nemalene stanice), glave i vrata, jajnika, tijela i vrata maternice, mliječnih žlijezda, mjehura i testisa. Lijek je učinkovit za tumore zametnih stanica, sarkom mekog tkiva, melanom.
Od svih pripravaka platine, mehanizam djelovanja cisplatina najbolje je proučavan. Smatra se da karboplatin djeluje na sličan način. Veže se na DNA, potiče stvaranje križnih veza unutar zavojnice i između lanaca, između molekula DNA i proteina. Zbog toga se oštećena DNA ne može popraviti, poremećena je njena replikacija (sinteza nove DNA), koja je potrebna za diobu stanica. Stanica raka prestaje se množiti, započinje apoptoza - programirana smrt stanice.
Karboplatin se daje intravenozno na različite načine:
Postupak za primjenu lijeka traje oko sat vremena..
Kemoterapija karboplatinom daje se u ciklusima. Lijek se daje pacijentu, nakon čega prave pauzu od 3-4 tjedna - to je trajanje ciklusa. Takvi su "odmori" potrebni kako bi se tijelo moglo oporaviti - uostalom, kemoterapijski lijekovi oštećuju ne samo stanice raka, već i brzo razmnožavanje zdravih stanica.
Obično se tijek liječenja sastoji od 4-6 ciklusa.
Važno je pravilno izračunati doziranje i raspored primjene kemoterapijskog lijeka. Liječnik koji je prisutan treba uzeti u obzir visinu i težinu pacijenta, opće zdravstveno stanje, popratne bolesti, individualnu toleranciju.
Ponekad se, na primjer, kod karcinoma jajnika, karboplatin ubrizgava intraperitonealno - kroz ubod u trbušni zid.
U prosjeku, karboplatin je u krvi 3,5 sata.
Koncentracija platine u molekuli lijeka u krvnoj plazmi znatno premašuje njezinu koncentraciju u slobodnom obliku.
Karboplatin se veže na proteine plazme i dugo napušta tijelo, uglavnom kroz bubrege. Njegov poluživot je najmanje 5 dana. U bolesnika s klirensom kreatinina (CC) od 60 ml / min ili više, približno 70% primijenjene doze izlučuje se urinom nakon 12-16 sati. Platina se nalazi u dnevnom urinu kao dio karboplatina, a samo 3 do 5% primijenjene doze izlučuje se urinom nakon 24–96 sati.
Sa smanjenjem CC, bubrežni klirens lijeka također pada. Stoga, za bolesnike s CC manjom od 60 ml / min, dozu karboplatina treba smanjiti.
Nuspojave izravno ovise o dozi lijeka. U pravilu su lako predvidljivi i njima se lako može upravljati. U europskoj klinici postoji pravilo: svaki pacijent treba biti ugodan za kemoterapijski tečaj. Za to liječnici pažljivo odabiru lijekove i doze, propisuju suportivnu terapiju..
Ozbiljne nuspojave vrlo su rijetke kod liječenja karboplatinom. Svi su oni reverzibilni, po završetku liječenja pacijent se vraća u normalu.
Rjeđe, u oko 10-30% bolesnika, simptomi kao što su: peckanje na mjestu injekcije, bol u trbuhu, zatvor, proljev, čir na ustima, infekcije, periferna neuropatija (utrnulost, osjećaj trnjenja, "puzanje"), manifestacije toksičnosti u odnosu na središnji živčani sustav (vrtoglavica, letargija, zujanje u ušima - ti su simptomi češći kod osoba starijih od 65 godina), oštećenja bubrega (ako su propisane velike doze karboplatina ili pacijent ima problema s bubrezima), gubitak sluha zbog visoki zvukovi, promjene razine natrija, kalcija i kalija u krvi, moždani udari i drugi kardiovaskularni događaji (opasni po život u manje od 1% slučajeva), promjene parametara "jetre" u biokemijskom testu krvi. Neki pacijenti imaju alergijske reakcije.
Razgovarajte sa svojim liječnikom prije početka liječenja. Pitajte koje su nuspojave moguće u vašem slučaju, što možete učiniti kako biste ih spriječili, kako se nositi s njima.
Prije početka kemoterapije karboplatinom, liječnik će propisati opće i biokemijske krvne pretrage. Provodi se Rehbergov test - potreban je za procjenu klirensa kreatinina i bubrežne funkcije. Testovi se ponavljaju tijekom i nakon tretmana.
Morate odmah posjetiti svog liječnika ako imate simptome kao što su:
Ostali mogući simptomi ne zahtijevaju hitnu pomoć, ali također im je potrebno reći o njima: nečistoće krvi u stolici ili urinu, crne katranske stolice, krvarenje, modrice na koži, česte (4-6 puta dnevno) labave stolice, čirevi u ustima i na usne, bolovi u trbuhu, grčevi u mišićima, povećani umor, vrtoglavica.
Ako ste tijekom liječenja morali posjetiti zubara ili drugog liječnika, svakako upozorite da primate kemoterapiju.
Bilo koji lijek za kemoterapiju može naštetiti fetusu, a karboplatin nije iznimka. Ne možete planirati trudnoću nekoliko mjeseci prije početka liječenja, tijekom nje i nekoliko mjeseci kasnije. Ako ste seksualno aktivni, morate koristiti kontracepciju. Dojenje je također strogo kontraindicirano..
Karboplatin može dovesti do reproduktivne štete. Ako planirate dijete nakon liječenja, morate unaprijed razgovarati sa svojim liječnikom..
Kemoterapija platine moderna je i prilično učinkovita metoda liječenja raka..
Uzmimo na primjer lijek Cisplatin. Prvi put je testiran davne 1978. godine u Sjedinjenim Američkim Državama. Prije svega, razvijen je za liječenje raka testisa, ali kao rezultat toga koristi se i za liječenje raka pluća, limfoma, raka jajnika u žena i nekoliko drugih vrsta karcinoma. Međutim, u ovom slučaju nije bilo moguće učiniti bez nuspojava. Očituju se snažno izraženim toksičnim učinkom, uslijed čega se opaža proces stvaranja rezistencije na lijekove na staničnoj razini..
Među pacijentima koji boluju od raka već se dugo ukorijenilo mišljenje da, ako je platina počela kapati, to znači da su stvari jako loše. Zapravo to uopće nije slučaj. Činjenica je da je kemoterapija platinom propisana u slučajevima kada liječenje tumora, zbog svoje osobitosti, drugim lijekovima jednostavno nije učinkovito. To se odnosi upravo na slučajeve kao što su: rak mjehura, jajnika, rak pluća, pa čak i s nizom onkologija. I samo u slučajevima izraženog zatajenja bubrega, liječnici liječe ove bolesti bez platine. To, naravno, uzima u obzir činjenicu da će takva terapija biti mnogo manje progresivna..
Sasvim je druga stvar kada je kemoterapija platinom propisana za liječenje raka dojke samo kada tumor odbije reagirati na tradicionalni režim liječenja. Ali, ipak, bilo bi nekako ne baš ispravno reći da je kemoterapija platinom učinkovita ili ne. Jer, kada liječi određene vrste tumora, nema mu premca, a kada liječi druge vrste, postaje jednostavno beskoristan..
Danas je cisplatin zamijenjen fenantriplatinom koji mnogo lakše prodire u stanice raka i inhibira transkripciju..
Zapravo, lijekovi od platine imaju citostatički učinak, koji se temelji na pojavi presječnih i uzdužnih veza unutar lanaca u DNA, koje ometaju njezinu replikaciju. Zapravo, to diktira kemijski sastav lijekova, u čijem se središtu nalazi atom platine vezan za dva amonijeva liganda i dva klorova iona. Cijela ova struktura, ili bi se moglo reći kompleks, u cijelosti ima negativni naboj. Međutim, u slučaju prodora u stanicu raka, hidrolizira se zamjenom kloridnih iona OH-skupinama i mijenja svoj polaritet u pozitivan. OH skupine se, pak, lako premještaju i omogućuju kompleksu platine da u potpunosti utječe na DNA stanica raka.
Nekada se vjerovalo da se citostatski učinak može ostvariti samo ako se kombinira s dva DNA centra, jer to omogućava presijecanje veza između pojedinih regija DNA. No, već su osamdesetih godina znanstvenici počeli provoditi istraživanje nabijenih kompleksa platine, koji se ne samo vežu za DNA centar, već proizvode i citostatski učinak. Kao rezultat toga, oboljeli od raka imaju dostojno oružje protiv raka..
Ako imate pitanja za onkologe, možete ih postaviti na našoj web stranici u odjeljku za savjetovanje
Dijagnostika i liječenje onkologije u izraelskim medicinskim centrima detaljne informacije
Pretplatite se na onkološki bilten i budite u toku sa svim događajima i vijestima u svijetu onkologije.
Istraživački centar za terapiju raka na Sveučilištu u Beču i MedUni Vienna dobili su nove podatke o liječenju raka hemoterapijom na bazi platine. Ova se metoda već dugo koristi u medicini, ali vjerovalo se da njenom uporabom šteti imunološkom sustavu. Zabilježen je citotoksični učinak oštećenja zdravih stanica.
Međutim, nedavna istraživanja pokazala su da kemoterapija platinom čini stanice raka vidljivijima leukocitima i učinkovitija je u borbi s pacijentima. Pacijenti s rakom pluća koji su primali kemoterapiju na bazi platine vjerojatnije su preživjeli 6, 12 i 24 mjeseca nakon liječenja u usporedbi s pacijenti koji su primali liječenje bez platine. Skvamozni stanični karcinom pluća i njegove druge vrste jedan su od uzroka smrti od raka u svijetu. Svake godine umre 1,76 milijuna ljudi. Stoga je toliko važno pronaći najučinkovitije načine liječenja za pacijente s ovom bolešću..
Kemoterapija zasnovana na platini pokazala je veću stopu potpunog odgovora na tumor (potpuni nestanak tumora, barem na određeno vrijeme nakon liječenja) u usporedbi s kemoterapijom na bazi platine. Nedostatak terapije bio je taj što je vjerojatnije da će uzrokovati neke nuspojave, uključujući mučninu i povraćanje te nizak broj trombocita. Te pojave nisu opasne, ali smanjuju kvalitetu života pacijenata..
Walter Berger, zamjenik ravnatelja bečkog Instituta za istraživanje raka pri MedUni, vjeruje da budućnost liječenja raka leži u kombinaciji imunoterapije s kemoterapijom na osnovi platine. Maligni tumor raste nakon gubitka imunološkog sustava kada se aktiviraju stanice raka. Neoplazma slabi tijelo i inhibira terapeutski učinak leukocita, što strani agensi ne mogu prepoznati. Leukociti prestaju otkrivati degenerirane stanice i prestaju se boriti.
Kemoterapija platinom uništava stanice raka i čini ih vidljivima leukocitima. Događa se samoobnova imunološkog sustava koji se počinje aktivno boriti protiv bolesti. Stanice raka su sklone mutacijama, ali aktivirani leukociti već su sposobni prepoznati nove sorte. Ako je kemoterapija podržana imunokorektorima, liječenje će biti učinkovitije..
Unatoč nuspojavama, upotreba kemoterapije platinom u kombinaciji s lijekovima za pojačavanje imunološkog odgovora danas se smatra obećavajućom metodom u borbi protiv raka. Kombinirana terapija daje pacijentima šansu za preživljavanje, čak i s metastazama..
Cilj kontinuiranog istraživanja je poboljšati uspjeh liječenja, istovremeno smanjujući ili bolje kontrolirajući sve povezane nuspojave. Dugoročno se očekuje da će kombinirana terapija izliječiti većinu pacijenata ili barem dovesti do dugotrajne remisije.
Registracija: 06/11/2015 Postova: 7 Zahvalio: 0 puta Zahvalio: 0 puta ->
kemoterapija lijekovima na bazi platine
Laku noć svima! Recite mi, možda je netko tijekom kemoterapije naišao na lijekove na bazi platine. Jeste li jako zainteresirani za pitanje nuspojava, kao i za učinkovitost? Mužu je jednostavno dijagnosticiran nediferencirani rak bez znakova specifičnih za organ (stadij 4). Liječnicima ostaje da žive kao jedno. i kemoterapija kažu da život neće produžiti, već skratiti. Ali ako se ne borite ni ovo nije život. Može li mi netko reći o obnavljanju tijela između tečajeva kemoterapije! Hvala
Registracija: 10.04.2008 Poruka: 180 Zahvalio: 0 puta Zahvalio: 0 puta ->
Cisplatin (i karboplatin) ima mnogo neugodnih nuspojava. Najizraženiji (iz osobnog iskustva):
-mučnina, povraćanje (vjerojatno najmučniji lijekovi - pomogla su 2 antiemetička lijeka različitih djelovanja. Može biti bolestan tjedan dana.)
-nefrotoksičnost (oštećenje bubrega - potrebna je povećana hidratacija.)
-ototoksičnost (iskrivljenje percepcije zvukova, zviždanje u ušima - tu se ništa ne može učiniti)
-oštećenje vida
Sve "nuspojave" nalaze se u uputama.
Registracija: 07.11.2011 Poruke: 104 Zahvalnice: 0 puta Zahvalnice: 0 puta ->
Dobro jutro. Znate, sve je vrlo individualno. Primjerice, nisam imao nefrotoksičnost, nije mi zviždalo u ušima, lako sam to podnosio, čak sam radio i odmah nakon kapaljke. Mučnina je bila malo, spasio ju je ondansetron (lazaran). Registrirate se na oncoblogu, gdje pacijenti aktivnije komuniciraju, reći će vam puno.
Registracija: 10.04.2008 Poruka: 180 Zahvalio: 0 puta Zahvalio: 0 puta ->
Znate, sve je vrlo individualno.
Ljudi su svi isti, a nuspojave uglavnom ovise o doziranju i režimu. Što je doziranje bliže granici [to se može naći u uputama za lijek] - to je vjerojatnije da vas "nuspojave" opisane u uputama neće proći.
U mom slučaju, Cisplatin je iznosio 100 mg / m2, što je rezultiralo 200 mg. Intravenska infuzija 24 sata kao dio pkht DHAP-a.
Registracija: 09.04.2015 Poruke: 6 Zahvalio: 0 puta Zahvalio: 0 puta ->
Moja mama je dobila karboplatin (kao jedan od lijekova u našoj shemi), također imamo nediferencirani oblik karcinoma 4. stadija. samo štitnjača. Kapali smo samo 6 tjedana, jednom tjedno. U početku uopće nije bilo nuspojava, u 1 tjednu nakon kapaljke sutradan, moja je majka hodala sama, bila je snažna, u 5,6 tjedana bila je jaka slabost, umor, temperatura je stalno 37, ali to je vjerojatno zato što je toksičnost koja se već akumulirala u tijelu velika, mojoj majci bilo je teško, ali sve se to ne radi uzalud, treba se liječiti!
Registracija: 06/11/2015 Postova: 7 Zahvalio: 0 puta Zahvalio: 0 puta ->
Recite mi koji su antiemetični lijekovi spašeni? Propisali su nam emend - ne pomaže! Hvala
Registracija: 19.03.2013 Poruka: 12 Zahvalio: 0 puta Zahvalio: 0 puta ->
Bio je cisplatin, jednom tjedno tijekom pet tjedana, radi optimizacije zračenja. Nakon treće infuzije postalo je vrlo neugodno u svim unutrašnjim organima, uključujući bolove u prsima. Bila sam u bolnici tijekom liječenja, gdje su napravili potporne injekcije, injektirane antiemetikom. I sama sam popila puno vode, puno vode, dodala sok od brusnice, šetala prolazima bolnice, uglavnom se na sve moguće načine pokušavala odvratiti od nelagode.
Jedna je nada da će ova nelagoda nestati i odraditi svoj posao. Moramo se držati. Moja podrška za tebe i tvoju mamu.
Registracija: 10.04.2008 Poruka: 180 Zahvalio: 0 puta Zahvalio: 0 puta ->
Propisali smo emend - ne pomaže!
Ondansetron (tablete) uzimala sam prema rasporedu. Mučnina je ostala. Dodan metoklopramid (cerukal) IV 2 puta dnevno - mučnina je nestala.
Registracija: 06/11/2015 Postova: 7 Zahvalio: 0 puta Zahvalio: 0 puta ->
kemoterapija lijekovima na bazi platine
Laku noć svima! Recite mi, možda je netko tijekom kemoterapije naišao na lijekove na bazi platine. Jeste li vrlo zainteresirani za pitanje nuspojava, kao i za učinkovitost? Suprugu je upravo dijagnosticiran nediferencirani rak bez znakova specifičnih za organ (stadij 4). Liječnicima ostaje da žive kao jedno. i kemoterapija kažu da život neće produžiti, već skratiti. Ali ako se ne borite, ovo također nije život. Može li mi netko reći o obnavljanju tijela između tečajeva kemoterapije! Hvala
Registracija: 10.04.2008 Poruke: 180 Zahvaljeno: 0 puta Zahvalnice: 0 puta ->
Cisplatin (i karboplatin) ima mnogo neugodnih nuspojava. Najizraženiji (iz osobnog iskustva):
-mučnina, povraćanje (vjerojatno najmučniji lijekovi - pomogla su 2 antiemetička lijeka različitih djelovanja. Može biti bolestan tjedan dana.)
-nefrotoksičnost (oštećenje bubrega - potrebna je povećana hidratacija.)
-ototoksičnost (iskrivljenje percepcije zvukova, zviždanje u ušima - tu se ništa ne može učiniti)
-oštećenje vida
Sve "nuspojave" nalaze se u uputama.
Registracija: 07.11.2011 Postova: 104 Zahvalnice: 0 puta Zahvale: 0 puta ->
Dobro jutro. Znate, sve je vrlo individualno. Primjerice, nisam imao nefrotoksičnost, nije mi zviždalo u ušima, lako sam to podnosio, čak sam radio i odmah nakon kapaljke. Mučnina je bila malo, spasio ju je ondansetron (lazaran). Registrirate se na oncoblogu, gdje pacijenti aktivnije komuniciraju, reći će vam puno.
Registracija: 10.04.2008 Poruke: 180 Zahvaljeno: 0 puta Zahvalnice: 0 puta ->
Znate, sve je vrlo individualno.
Ljudi su svi isti, a nuspojave uglavnom ovise o doziranju i režimu. Što je doziranje bliže granici [to se može naći u uputama za lijek] - to je vjerojatnije da vas "nuspojave" opisane u uputama neće proći.
U mom slučaju, Cisplatin je iznosio 100 mg / m2, što je rezultiralo 200 mg. Intravenska infuzija 24 sata kao dio pkht DHAP-a.
Registracija: 09.04.2015 Poruke: 6 Zahvalio: 0 puta Zahvalio: 0 puta ->
Moja mama je dobila karboplatin (kao jedan od lijekova u našem režimu), također imamo nediferencirani oblik raka 4 žlice. samo štitnjača. Kapali smo samo 6 tjedana, jednom tjedno. Isprva uopće nije bilo nuspojava, 1 tjedan nakon kapaljke, sljedeći dan, moja je majka hodala sama, bila je poletna, u 5,6 tjedana bila je vrlo slaba, umorna, temperatura je bila neprestano 37, ali to je vjerojatno zato što je toksičnost koja se već akumulirala u tijelu velika, mojoj majci bilo je teško, ali sve se to ne radi uzalud, treba se liječiti!
Registracija: 06/11/2015 Postova: 7 Zahvalio: 0 puta Zahvalio: 0 puta ->
Recite mi koji su antiemetični lijekovi spašeni? Propisali su nam emend - ne pomaže! Hvala
Registracija: 19.03.2013 Poruka: 12 Zahvalio: 0 puta Zahvalio: 0 puta ->
Bio je cisplatin, jednom tjedno tijekom pet tjedana, radi optimizacije zračenja. Nakon treće infuzije postalo je vrlo neugodno u svim unutrašnjim organima, uključujući bolove u prsima. Bila sam u bolnici tijekom liječenja, gdje su napravili potporne injekcije, injektirane antiemetikom. I sama sam popila puno vode, puno vode, dodala sok od brusnice, šetala prolazima bolnice, uglavnom se na sve moguće načine pokušavala odvratiti od nelagode.
Jedna je nada da će ova nelagoda nestati i odraditi svoj posao. Moramo se držati. Moja podrška za tebe i tvoju mamu.
Registracija: 10.04.2008 Poruke: 180 Zahvaljeno: 0 puta Zahvalnice: 0 puta ->
Propisali smo emend - ne pomaže!
Ondansetron (tablete) uzimala sam prema rasporedu. Mučnina je ostala. Dodan metoklopramid (cerukal) IV 2 puta dnevno - mučnina je nestala.
Objavljeno u časopisu: Lancet, 361: 2099-2106 (2003)
Sudionici ICON-a i AGO testa *
SAŽETAK
Povijest broja.
Unatoč napretku u liječenju raka jajnika, kod većine se pacijenata relaps ponovi u roku od tri godine od postavljanja dijagnoze. Trenutno nema konsenzusa oko liječenja druge linije u slučaju recidiva. Kombinirali smo paklitaksel s platinom kao režim ovog liječenja..
Metode.
Paralelno s međunarodnim multicentričnim randomiziranim ispitivanjima od siječnja 1996. do ožujka 2002. Iz 119 bolnica u pet zemalja, 802 pacijenta s rekurentnim karcinomom jajnika osjetljivim na platinu uključena su u pokus. Pacijenti su se ponovili nakon šestomjesečnog razdoblja tijekom kojeg nisu liječeni. Ti su pacijenti randomizirani na kemoterapiju paklitakselom / platinom ili na konvencionalnu kemoterapiju platinom. Analiza je, osim uzimanja u obzir toksičnih učinaka, provedena u odnosu na sve pacijente koji su prvotno planirani za liječenje..
rezultatima.
Tijekom medijana razdoblja praćenja od 42 mjeseca umrlo je 530 pacijenata. Krivulje preživljavanja pokazuju prednost za kombinaciju paklitaksel / platina (omjer opasnosti 0,82 [95% CI 0,69-0,97], p = 0,02), što daje apsolutnu razliku za preživljavanje u dvije godine od 7 godina. % između skupine paklitaksela / platine i konvencionalne skupine za liječenje (57% i 50% [95% CI 1-12]) i razlike u medijani preživljavanja od 5 mjeseci (29 i 24 mjeseca) [1-11]. 717 pacijenata doživjelo je napredovanje bolesti ili umrlo. Krivulje preživljavanja u odsustvu progresije bolesti pokazuju razliku u korist kombinacije paklitaksel / platina (omjer opasnosti 0,76 [0,66-0,89], p = 0,0004), što odgovara apsolutnoj razlici za jednogodišnje preživljavanje u odsustvu progresije jednake 10 % (50 i 40% [4-15]) i za razliku u medijanu preživljavanja u odsutnosti napredovanja bolesti jednaku 3 mjeseca (13 i 10 mjeseci [1-5]).
Tumačenje.
Kombinacija paklitaksel / platina osigurava bolje opće preživljenje i preživljenje bez napredovanja u usporedbi s konvencionalnom kemoterapijom platine u bolesnika s rekurentnim karcinomom jajnika osjetljivim na platinu.
Uvod
Rak jajnika je četvrti najčešći rak među ženama, s procijenjenim 114 000 smrtnih slučajeva širom svijeta 2000. godine.1 Liječenje ove bolesti poboljšalo se tijekom posljednjih trideset godina napretkom kirurgije i kemoterapije zasnovane na lijekovima platine, međutim, većina žena s rakom jajnika recidivira i umire u roku od pet godina.
Ne postoji konsenzus o optimalnom liječenju druge linije za ponavljajuće bolesti, unatoč malobrojnim dostupnim lijekovima. Liječenje prve linije provodi se kemoterapijom na osnovi platine, uz sve veću upotrebu karboplatina (u kombinaciji s taksanom ili bez njega), a ne cisplatina, jer je karboplatin manje toksičan za istu aktivnost.2,3 Kad se bolest ponovi, vjerojatnost odgovora kemoterapija na osnovi platine ovisi o duljini vremena kada se lijek od platine nije koristio.4 Kad to razdoblje pređe šest mjeseci, mnogi kliničari radije ponovno liječe pacijente platinom s prethodno korištenim lijekom ili prebace pacijenta s karboplatina na cisplatin ili obrnuto... Žene koje su napredovale u početnom liječenju platinom i one koje se ponove u roku od šest mjeseci od početnog liječenja platinom rijetko reagiraju na nastavak liječenja platinom i smatra se da imaju bolest otpornu na platinu. Za te je bolesnike paklitaksel prvi put predložen kao aktivni lijek.5 Ovaj se lijek uglavnom dobro podnosi, a alopecija, mijelosupresija i neuropatije najčešće su nuspojave..
Većina pacijenata nije rezistentna na platinu, ali recidiv se javlja unutar šest mjeseci ili duže nakon prve linije liječenja.6 Nejasno je bi li lijek poput paklitaksela, koji osim platine ima i drugi mehanizam djelovanja, bio koristan za te bolesnike (kada se koristi u kombinaciji s platinom) u većoj mjeri od ponavljanja uobičajenog režima kemoterapije na bazi platine. U studijama na pacijentima s rekurentnom bolešću osjetljivom na platinu nakon kombinacije karboplatin / paklitaksel, stopa odgovora bila je do 90%.7,8 Međutim, nisu nam poznata nijedna randomizirana ispitivanja koja su uspoređivala kombinaciju paklitaksel / platina i konvencionalne kemoterapije na bazi platine u pacijenti s karcinomom jajnika koji se ponove šest mjeseci ili više nakon kemoterapije. U randomiziranim ispitivanjima ICON4 i AGO-OVAR-2.2 ispitivali smo učinkovitost kombinacije paklitaksel / platina u bolesnika s prethodno liječenim karcinomom jajnika. Naš je izazov bio odrediti treba li paklitaksel dodavati lijeku od platine za liječenje bolesnika s platinom osjetljivom bolešću koji bi se inače liječili konvencionalnim režimima na bazi platine..
Pacijenti i metode
Ispitivanja ICON4 i AGO-OVAR-2.2 provedena su kao paralelna ispitivanja.
Pokusom ICON4 koordinirali su Instituto Mario Negri (Milano, Italija) (IRFMN) i Odjel za klinička ispitivanja Vijeća za medicinska istraživanja (London, UK) (MRC CTU). Pokus AGO-OVAR-2.2 koordinirao AGO (Karlsruhe, Njemačka).
Bolesno
Pacijenti su regrutovani za ispitivanje između siječnja 1996. i ožujka 2002. iz 119 bolnica u pet zemalja. Pacijenti su upućeni na jedan od tri protokola; jedan je koordinirao MRC CTU za bolnice u Velikoj Britaniji, Norveškoj i Švicarskoj; jedan je koordinirao IRFMN za Italiju, a jedan je sponzorirao AGO. Kriteriji za upis pacijenata u ispitivanje bili su sljedeći: ponavljajući epitelni rak jajnika koji zahtijeva kemoterapiju; prethodna kemoterapija lijekom od platine; bez liječenja dulje od 6 mjeseci (> 12 mjeseci za ICON4 u Italiji); odsutnost istodobne ili već postojeće maligne bolesti koja bi mogla utjecati na liječenje ili njegove rezultate; pismeni pristanak pacijenta za sudjelovanje u ispitivanju dobiven nakon obavještavanja.
Kriteriji koje su pacijenti morali zadovoljiti da bi sudjelovali u ispitivanju malo su se razlikovali za tri protokola. Prema MRC CTU protokolu, pacijenti su u prošlosti mogli dobiti više od jedne linije kemoterapije, dok su pacijenti randomizirani prema talijanskom AGO protokolu smjeli imati samo jednu prethodnu liniju kemoterapije. Pacijenti randomizirani prema talijanskim protokolima zahtijevali su mjerljivi tumor; taj je zahtjev izostao za MRC CTU ili AGO protokole. Dijagnoza recidiva bolesti u trenutku upisa u 18 pacijenata prema MRC CTU protokolu temeljila se na povišenoj razini CA125. Pacijenti randomizirani na protokol AGO trebali su prethodno biti liječeni cisplatinom / paklitakselom ili karboplatinom / paklitakselom; ICON4 zahtijevao je od pacijenata da prethodno dovrše kemoterapiju platinom sa ili bez paklitaksela.
Metode
Pacijenti su randomizirani na konvencionalnu kemoterapiju platinom ili sličnom dozom platine plus paklitaksel, s tim da je liječenje započelo što je prije moguće nakon randomizacije. U skladu sa svim protokolima, tečajevi liječenja provodili su se svaka tri tjedna. U skladu s MRC CTU protokolom, svaki je pacijent trebao proći najmanje šest tečajeva. Prema talijanskom protokolu, pacijentima su propisana najmanje tri tečaja, a daljnja tri tečaja propisana su ovisno o odgovoru na liječenje. Prema protokolu AGO, pacijentima je dodijeljeno najmanje šest tečajeva i najviše osam tečajeva, odgovor na liječenje procijenjen je nakon drugog i četvrtog tečaja. Svi lijekovi primijenjeni su intravenski prvog dana svakog tečaja. Doza karboplatina određena je metodom područja ispod krivulje (AUC) koje su opisali Calvert i suradnici 9 i iznosila je najmanje 5 (GF + 25) mg, pri čemu je GF GF određen radioizotopom ili 24-satnim sakupljanjem urina. Ako je brzina glomerularne filtracije određena primjenom Cockcroftove formule, doza karboplatina bila je najmanje 6 (GF + 25) mg. Planirana minimalna doza cisplatina samo za bolesnike s ICON4 bila je 75 mg / m2 kada se cisplatin primjenjivao sam i 50 mg / m2 kada se daje u kombinaciji s drugim lijekovima. Pacijenti u ispitivanju ICON4 kojima je dodijeljeno liječenje kombinacijom paklitaksel / platina trebali su primati paklitaksel u količini od 175 mg / m2 infuzijom od 3 sata, nakon čega je slijedila infuzija karboplatina ili cisplatina u gornjoj dozi. Pacijenti na AGO protokolu dodijeljeni grupi koja je tretirala paklitaksel / karboplatin trebali su primati paklitaksel u dozi od 185 mg / m2 u infuziji od 3 sata, nakon čega je slijedila infuzija karboplatina u gore navedenoj dozi..
Tri su protokola randomizirana neovisno. Prikupljene su iste informacije o svim pacijentima. Omjer randomizacije između liječenih skupina bio je 1: 1. Za randomizaciju, izvedenu telefonom ili faksom, korištena je računalna metoda minimiziranja. U dva protokola ICON4 ispitivanja (MRC CTU i talijanski) provedena je stratifikacija za iste čimbenike, naime ustanovu, dob pacijenta, zadnji kemoterapijski tretman, vrijeme od završetka posljednje kemoterapije i planirano liječenje platinom. Planirani režim liječenja platinom morao se odrediti prije randomizacije. U protokolu AGO, stratifikacija je provedena u odnosu na vrijeme nakon završetka posljednje kemoterapije, kao i u odnosu na to je li pacijent bio podvrgnut drugoj operaciji citoredukcije (smanjenje tumorske mase)..
Za ispitivanje ICON4 stvoreno je neovisno povjerenstvo za praćenje i etiku podataka, koje se sastojalo od dva kliničara i jednog statističara koji nisu povezani s ispitivanjem. Tijek ispitivanja i njegovi nepokriveni rezultati, kao i svi drugi važni vanjski podaci, pregledavali su se otprilike jednom godišnje tijekom razdoblja registracije pacijenata u ispitivanju. Povjerenstvo nije slijedilo unaprijed definirana statistička pravila za zaustavljanje. Za ispitivanje AGO nije uspostavljeno povjerenstvo za praćenje i etiku podataka, ali su lokalni etički odbori svakog od centara koji su sudjelovali pregledali i usvojili protokol..
Podaci predtretmana prikupljeni u vrijeme randomizacije.
Podaci o liječenju prikupljeni su za svaki tečaj. Naknadni podaci istraživanja prikupljeni su svaka tri mjeseca tijekom prve dvije godine i svakih šest mjeseci nakon toga. Za prikupljanje podataka iz ovih pregleda koristili smo obrazac na jednoj stranici koji je sadržavao pitanja u vezi s bolešću, životnim statusom, simptomima, nuspojavama i liječenjem od posljednjeg izvješća. Svi su ti podaci prikupljeni, provjereni i pohranjeni u elektroničkom obliku od strane timova koji sudjeluju u ispitivanju..
Podaci o kvaliteti života prikupljeni su za sve pacijente liječene MRC CTU i AGO protokolom. Koristili smo QLQ-C30 upitnik o kvaliteti života (verzija 2.0) koji je razvila Europska organizacija za istraživanje i liječenje raka (EORTC). Pacijenti liječeni prema MRC CTU protokolu ispunjavali su upitnik na početku, prije svakog liječenja prema protokolu, kao i tijekom posjeta nakon 6, 9 i 12 mjeseci. Pacijenti koji se liječe prema protokolu AGO ispunjavali su upitnik u početku, prije drugog i trećeg tečaja liječenja prema protokolu, na kraju liječenja prema protokolu, te jednom u svaka tri mjeseca tijekom godine nakon završetka liječenja prema protokolu..
Izvršili smo nekoliko analiza za podskupine. Kriteriji podskupine uključivali su randomiziranu skupinu, vrijeme nakon završetka posljednje kemoterapije, broj prethodnih linija kemoterapije, prethodno liječenje taksanima, lijek od platine zakazan za liječenje, dob i funkcionalni status..
Statistička analiza
Ukupni opstanak bio je glavni kriterij za razmatranje; sekundarni kriteriji bili su preživljavanje bez napredovanja i kvaliteta života. Kada su izračunane osnovne veličine uzoraka, bilo je malo podataka o ishodu ponavljajućeg raka jajnika. Očekivali smo dvogodišnju stopu preživljavanja oko 5% za kontrolnu skupinu, a apsolutna razlika u dvogodišnjem preživljavanju neće prelaziti 5-10%..
Za pokus je planirano ukupno 800 pacijenata kako bi se pouzdano utvrdile apsolutne razlike u preživljavanju tijekom dvije godine, koje su iznosile 5% (5-10%) s 95% pouzdanosti na razini 5% pouzdanosti; to odgovara omjeru rizika od 0,77. Na završnom sastanku 8. veljače 2001., Odbor za praćenje i etiku podataka primijetio je da je preživljavanje u kontrolnoj skupini bilo znatno veće nego u izvornim izračunima pouzdanosti. Dvogodišnja stopa preživljavanja u konvencionalnoj skupini liječenja bila je 50%. Stoga smo pregledali ovaj problem. Izračunali smo da bi 800 pacijenata bilo dovoljno za pouzdanu identifikaciju apsolutne razlike od 11% za dvogodišnje preživljavanje (50-61%) s vjerojatnosti od 90% pri razini pouzdanosti od 5%, što rezultira omjerom opasnosti od 0,71. Stoga je broj pacijenata planiranih za ispitivanje ostao nepromijenjen..
Usporedili smo Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljavanja i preživljavanja bez napredovanja s varijantom Mantel-Coxova log-rank testa stratificiranim u tri skupine randomizacije. Sveukupno preživljavanje definirano je kao vrijeme od randomizacije do smrti iz bilo kojeg uzroka; pacijenti za koje se znalo da su živi u vrijeme analize prebrojani su u vrijeme posljednjeg pregleda. Vrijeme preživljavanja bez napredovanja bolesti definirali smo kao vrijeme od vremena randomizacije do prve manifestacije napredovanja bolesti ili smrti iz bilo kojeg uzroka; pacijenti za koje se znalo da su živi i da u vrijeme analize nisu imali znakove napredovanja bolesti, prebrojani su u vrijeme posljednjeg istraživanja. Samo po sebi, povećanje koncentracije CA125, t.j..
povećanje odsutnosti kliničkih ili radioloških dokaza progresivne bolesti nije se smatralo pokazateljem progresije bolesti. Apsolutna prednost u određenom vremenskom trenutku izračunata je iz stope preživljavanja u kontrolnoj skupini prema Kaplan-Meieru u tom trenutku (preživljavanje u kontroli) i omjera rizika koristeći sljedeći izraz: apsolutna prednost = exp (omjer rizika x log [preživljavanje u kontroli]) - preživljavanje u kontroli.
Isti je pristup usvojen i za preživljavanje bez napredovanja. Iako ovaj pristup implicitno preuzima proporcionalne rizike, poželjno je uzeti u obzir razlike između Kaplan-Meierovih krivulja u pojedinim vremenskim trenucima. Razlike u medijanama izračunali smo na sličan način, međutim, koristeći izraz: medijan razlika = (medijan kontrola / omjer opasnosti) - medijan kontrole. Ovaj pristup pretpostavlja da vremena preživljavanja imaju približno eksponencijalnu raspodjelu.
Procijenili smo relativnu korist od kemoterapije platine za preživljavanje na eksperimentalnoj osnovi u podskupinama definiranim na temelju skupine randomizacije, vremenu nakon završetka posljednje kemoterapije, broju prethodnih linija kemoterapije, prije taksana, lijeku platine zakazanom za liječenje, tj. karboplatin ili cisplatin, dob i funkcionalni status. Kako bismo procijenili razlike u relativnoj veličini učinka za različite podskupine, koristili smo χ2 test za interakciju ili, gdje je to moguće, χ2 test za trend.
Za analizu podataka o kvaliteti života, prema preporuci, koristili smo pet funkcionalnih ljestvica (fizičku, ulošnu, emocionalnu, kognitivnu i socijalnu), devet simptomatoloških ljestvica (osjećaj umora, mučnina i povraćanje, bol, otežano disanje, nesanica, gubitak apetita, zatvor, proljev i financijske poteškoće), kao i opće zdravstveno stanje. S obzirom na prirodu raka jajnika, posebno su nas zanimali osjećaj umora, mučnina / povraćanje i simptomi boli te opće (globalno) zdravlje kao opći kriterij. Za svaki kriterij analizirali smo dva skupa statističkih parametara: najlošiji rezultat i područje ispod krivulje u prvih šest mjeseci.11 Za analizu je korišten neparametarski Mann-Whitneyev test.12 Kao vrijednost za identificiranje pouzdanosti odabrali smo p = 0,005 (zbog višestrukih usporedbe).
Analize su provedene za sve pacijente uključene u ispitivanje (u literaturi na engleskom jeziku - kriterij "namjera liječenja"), osim analize toksičnih učinaka. Analize toksičnih učinaka ograničene su na pacijente koji su primili barem jedan tečaj propisanog liječenja. Sve vrijednosti p dvostrane su. Analiza je provedena pomoću SAS paketa (verzija 8.20).
Uloga izvora financiranja
Sponzori ispitivanja nisu imali ulogu u planiranju ispitivanja, prikupljanju podataka, analizi podataka, interpretaciji podataka ili pisanju izvještaja.
rezultatima
Pokus je obuhvatio 802 pacijenta. Trajanje razdoblja prijema pacijenata u ispitivanje variralo je za tri protokola: za talijansku skupinu ICON4 - od siječnja 1996. do ožujka 2002.; za MRC CTU ICON4 skupinu - od svibnja 1996. do ožujka 2002., a za AGO - od listopada 1996. do rujna 1999. Četiri stotine i deset bolesnika bilo je uključeno u konvencionalnu skupinu kemoterapije na osnovi platine, a 392 u skupinu paklitaksela / platine (slika 1)..
Karakteristike predobrade bile su jednake za obje skupine (tablica 1).
Vrste primljenog liječenja prikazane su u tablici 2. 580 pacijenata (72%) u obje liječene skupine primilo je najmanje šest tečajeva kemoterapije (slika 1). Razlozi zbog kojih nije završeno šest tečajeva liječenja uključuju sljedeće: napredovanje bolesti ili smrt (109 [56%]), toksični učinci tijekom liječenja 77 [39%]) i želja pacijenta (9 [5%]). Samo tri pacijenta nisu primila propisanu kemoterapiju (slika 1). 123 (41%) od 300 bolesnika u konvencionalnoj skupini za liječenje i 129 (40%) od 322 bolesnika liječenih paklitakselom i karboplatinom primili su više od 90% planirane ukupne doze, a 54 (18%) od 300 bolesnika i 76 (23%) od 330 bolesnika primilo je više od 90% ukupne doze karboplatina. Odgovarajuće brojke za paklitaksel u skupini s paklitakselom / karboplatinom bile su 266 (71%) od 376 pacijenata za ukupnu dozu i 160 (43%) od 376 za intenzitet ukupne doze..
Tablica 3. prikazuje udio bolesnika koji su tijekom liječenja imali umjerenu do ozbiljnu nuspojavu. Kao što se moglo očekivati, kombinacija paklitaksel / platina stvorila je veći postotak alopecije u usporedbi s konvencionalnom kemoterapijom platinom. Postotak umjerenih do ozbiljnih toksičnih učinaka na hematopoezu bio je veći među pacijentima koji su primali konvencionalnu kemoterapiju platinom u usporedbi s kombinacijom paklitaksel / platina. Umjereni ili ozbiljni neurološki toksični učinci zabilježeni su u 76 (20%) bolesnika koji su dobivali kombinaciju paklitaksel / platina. Ostali toksični učinci bili su rijetki u obje skupine liječenja.
Do ožujka 2003. (srednje vrijeme praćenja 42 mjeseca) umrlo je 530 pacijenata (66%). Krivulje preživljavanja odgovaraju omjeru rizika od 0,82 (95% CI 0,69-0,97, p = 0,02; slika 2), što odgovara apsolutnoj razlici dvogodišnjeg preživljavanja od 7% u korist kemoterapije kombinacijom paklitaksel / lijek prema u usporedbi s konvencionalnim liječenjem (57% i 50% [95% CI za razliku 1-12]). Za medijan preživljavanja, omjer rizika odgovara razlici od 5 mjeseci (29 i 24 mjeseca [1-9]). 717 pacijenata (89%) razvilo je progresivnu bolest ili umrlo. Krivulje preživljavanja bez napredovanja prikazane su na sl. 3. Omjer rizika od 0,76 (0,66-0,89, p = 0004) u korist režima lijekova paklitaksel / platina odgovara procijenjenoj apsolutnoj razlici u jednogodišnjem preživljavanju bez progresije od 10% (40 i 50% [ 4-15]). Ovaj rezultat odgovara apsolutnoj razlici za medijan preživljavanja bez progresije bolesti od 3 mjeseca u korist režima liječenja paklitakselom / platinom (9 i 12 mjeseci [1-4]).
69 (54%) od 128 bolesnika u klasičnoj kemoterapijskoj skupini doživjelo je potpuni ili djelomični odgovor na liječenje, u usporedbi sa 78 (66%) od 119 bolesnika u skupini s paklitakselom / platinom.
Sukladno tome, čini se da je odgovor na liječenje bolji za skupinu paklitaksela / platine (razlika 12% [-0,1% do 24%], p = 0,06). Nismo vidjeli jasne naznake da je paklitaksel / platina učinkovitiji ili manje učinkovit od konvencionalne kemoterapije platinom za bilo koju od podskupina za opće preživljenje ili preživljavanje bez progresije bolesti (slike 4 i 5).
Pojedinosti o liječenju provedenom tijekom progresije bolesti bile su dostupne za 437 od 536 pacijenata. Ukupno 70 (31%) pacijenata u konvencionalnoj liječenoj skupini dobivalo je liječenje na osnovi taksana kako su napredovali. U kombiniranoj skupini paklitaksel / platina, 16 (8%) bolesnika nastavilo je primati daljnje liječenje režimom temeljenim na taksanima kao progresiju.
U MRC CTU ICON4 skupini, 482 (90%) od 536 pacijenata ispunilo je QoL upitnik na početku prije liječenja. Sve skale za dvije tretirane skupine bile su uravnotežene. Većina bolesnika nije imala funkcionalnih poteškoća ili su bili beznačajni, broj simptoma umjerene ili ozbiljne težine u početku je bio mali. Tijekom prvih šest mjeseci nakon randomizacije, rezultati u najgorem slučaju i područja ispod krivulja nisu se razlikovali za dvije skupine liječenja na svih pet funkcionalnih ljestvica, osam od devet rezultata simptoma i globalnom zdravstvenom stanju. Iznimka su bile mučnina i povraćanje, koje su bile ozbiljnije u bolesnika koji su primali konvencionalnu kemoterapiju (p = 0,0014 za najlošiju ocjenu, p = 0,005 za područje ispod krivulje). Na sl. 6 prikazuje rezultate s vremenom za tri simptoma koja su najčešća u raku jajnika - umor, mučnina i povraćanje, kao i bol i globalno zdravstveno stanje. Što se tiče globalnog zdravstvenog stanja, u prvih šest mjeseci zabilježen je blagi pad udjela pacijenata koji su definirani kao bolesni ili vrlo loši. Sličan trend primijećen je i kod osjećaja umora. Naprotiv, simptomi boli u obje skupine vraćaju se na vrijednosti prije liječenja..
Iako postoje neki znakovi razlike u mučnini i povraćanju u korist skupine paklitaksel / platina, takve su razlike privremene, odnose se samo na prvih 15 tjedana..
Rasprava
Na temelju podataka o preživljavanju bez progresije i ukupnom preživljenju, u našem je ispitivanju preživjelo dovoljno bolesnika koji su bili u riziku tijekom 4 godine kako bi zaključili da su ukupni rezultati za to razdoblje pouzdani. Devedeset posto bolesnika randomizirano je nakon prvog recidiva, a 75% više od 12 mjeseci nakon završetka kemoterapije platinom. Smatra se da takvi bolesnici imaju razumnu prognozu. Činjenica da je naše ispitivanje širokog opsega omogućila nam je da analiziramo podskupine kako bismo procijenili koliko je sličan učinak kombinacije paklitaksel / platina. Međutim, mnoge su podskupine male veličine i stoga je malo mogućnosti za otkrivanje stvarnih razlika. Bilo kako bilo, nema dobrih dokaza o većem ili manjem učinku kombinacije paklitaksel / platina u usporedbi s konvencionalnim liječenjem u bilo kojoj od podskupina. Veličina učinka kombinacije paklitaksel / platina slična je za različite skupine randomizacije, unatoč razlikama u kriterijima za upis u ispitivanje i faktorima stratifikacije. Nadalje, nema naznaka da je učinak kombinacije paklitaksel / platina bio različit između pacijenata koji su primali taksane kao dio prve linije liječenja (oko 40% od ukupnog broja randomiziranih pacijenata) i onih koji nisu dobivali taksane..
Samo paklitaksel uspoređivan je s ciklofosfamidom, doksorubicinom i cisplatinom (režim SAR) među pacijentima koji su na prvu liniju kemoterapije odgovorili platinom, ali koji su se vratili nakon više od 12 mjeseci bez liječenja.13 U predmetnom ispitivanju govora, kod 97 pacijenata s procijenjenom bolešću, monoterapija paklitakselom dala je srednje vrijeme bez progresije bolesti od 9 mjeseci, u usporedbi s 15,7 mjeseci za režim SAR (omjer rizika 0,69 [95% CI 0,37-0,97 ])). Medijan ukupnog preživljenja bio je 25,8 mjeseci za monoterapiju paklitakselom i 34,7 mjeseca za režim SAR (0,58 [0,34–0,98]). Iako broj bolesnika nije dovoljno velik da se mogu donijeti konačni zaključci, ovi rezultati sugeriraju da je kemoterapija na osnovi platine važna komponenta kemoterapije u relapsu ako bolest ostane osjetljiva na platinu..
Naši rezultati ukazuju na aditivni učinak platine i paklitaksela.
Slični nalazi zabilježeni su u brojnim ispitivanjima prve linije (kombinacija ciklofosfamida 750 mg / m2 u kombinaciji s cisplatinom 75 mg / m2 korištena je u ispitivanju GOG-11114 i u ispitivanju OV1015), ali ne i u drugim ispitivanjima (monoterapija cisplatinom 100 mg / m2; test GOG-13216 i karboplatin s minimalnom vrijednošću do AUC 5 ili kombinacija ciklofosfamida 500 mg / m2, doksorubicina 20 mg / m2 i cisplatina 50 mg / m2 koji se koriste u ICON36) 17. Rezultati pokusa ICON3 i GOG-132 razlikuju se od pozitivnog rezultata zabilježenog u našem ispitivanju, u kojem je 85% pacijenata u skupini paklitaksel / platina dobivalo kombinaciju karboplatina i paklitaksela. Međutim, proučavani kontingenti bolesnika u skupini prilično su različiti. Može se smatrati da žene u našoj studiji imaju bolest osjetljivu na platinu i imaju veliku vjerojatnost da odgovore na daljnje liječenje platinom, ali njihova je bolest vjerojatno manje osjetljiva na platinu nego u pacijenata koji uopće nisu primali kemoterapiju. Ovu teoriju podupire odgovor na uobičajenu kemoterapiju od 54% u našem okruženju, što je malo niže od očekivanog za liječenje prve linije.14 Među pacijentima koji su preboljeli bolest osjetljivu na platinu, paklitaksel može nadoknaditi relativno smanjenje osjetljivosti na platinu. Drugo moguće objašnjenje je da je količina platine koju ovi pacijenti mogu dobiti tijekom terapije drugom linijom ograničena u usporedbi s količinom koju mogu dobiti tijekom terapije prvom linijom. Primjerice, samo 40% naših pacijenata primilo je više od 90% od ukupne planirane doze karboplatina. Za usporedbu, otprilike 75% bolesnika primilo je više od 90% planirane ukupne doze karboplatina u ICON3 u terapiji prve linije.6 Preliminarni rezultati španjolskog randomiziranog ispitivanja uspoređujući karboplatin s paklitakselom / karboplatinom u 81 pacijenta s istim kriterijima uključivanja kao u MRC CTU protokolu bliski su našim rezultatima po stopi odgovora, vremenu preživljavanja bez napredovanja i toksičnim učincima.18 Paclitaxel u kombinaciji s platinom obično je toksičniji režim od konvencionalne kemoterapije na bazi platine, što uzrokuje alopecija areata i neurološki toksični učinci. Neurološki toksični učinci zabilježeni su u 20% bolesnika, što je blizu brojkama uočenim u liječenju prve linije.6 Ovaj udio je posebno manji od očekivanog, budući da je trećina pacijenata prethodno primila lijek taksan. Iskustvo Dizona i suradnika 8 je slično, a primjena docetaksela u 3% naših pacijenata možda je dala neki, iako beznačajan doprinos manjem postotku perifernog neuritisa. Međutim, pridržavanje je bilo dobro, jer je 72% pacijenata završilo najmanje šest tečajeva liječenja. Drugi bi razlog, naravno, mogao biti taj što su pacijenti s tendencijom razvoja neuropatija isključeni iz ispitivanja zbog iskustva s liječenjem prve linije. Uobičajena kemoterapija platinom povezana je s težom hematopoetskom toksičnošću u usporedbi s paklitakselom / platinom, što ide u prilog prethodno objavljenim izvješćima da paklitaksel može imati zaštitne učinke na koštanu srž.19 Liječenje ponovljenog raka jajnika sadrži značajnu palijativnu komponentu. Stoga je procjena pacijentice o vlastitoj kvaliteti života važna kako bi se reklo hoće li režim paklitaksela / platine imati bilo kakvih nedostataka u odnosu na konvencionalnu kemoterapiju platinom (ili obrnuto) u smislu toksičnih učinaka povezanih s liječenjem i asimptomatskog intervala. Nismo pronašli jasne naznake da je bilo koji od korištenih režima bio inferioran u odnosu na drugi u smislu funkcionalnih aspekata, simptomatologije ili globalnog zdravstvenog stanja..
Naši rezultati ukazuju na pozitivan učinak kombinacije paklitaksel / platina na ukupno preživljenje i preživljenje bez napredovanja bolesti u skupini bolesnika s rekurentnim karcinomom jajnika osjetljivim na platinu. Paclitaxel se najčešće kombinirao s karboplatinom, a najčešće korišteni konvencionalni režim kemoterapije platinom uključivao je upotrebu karboplatina kao jedinog agensa. Stoga vjerujemo da bi sve žene koje se ponove kasnije od 6 mjeseci nakon završetka kemoterapije platinom trebale smatrati kandidatkinjama za kombiniranu kemoterapiju platinom i paklitakselom, čak i ako su primale paklitaksel kao dio režima liječenja prve linije..
Izjava o sukobu interesa J.A. Lederman dobiva malu naknadu za posebne savjete Bristol-Myers Squibb.
Tablica 1. Randomizirane skupine i osnovne karakteristike pacijenta
Karakteristična
Konvencionalni HT
platina
(n = 410)
Paklitaksel + platina
(n = 392)
Veličina u grupi za randomizaciju