Gen 1 za rak dojke (BRCA1). Identifikacija mutacije 5382insC (poremećaj strukture proteina)

Osteoma

Marker je povezan sa značajkama popravka DNA u slučaju oštećenja, uključen je u održavanje stabilnosti genoma. Istražuje se radi utvrđivanja nasljedne predispozicije za rak dojke i jajnika, rak gušterače, rak prostate.

Lančana reakcija polimeraze u stvarnom vremenu.

Koji se biomaterijal može koristiti za istraživanje?

Venska krv, bukalni (bukalni) epitel.

Kako se pravilno pripremiti za studij?

Nije potrebna posebna obuka.

Lokalizacija gena na kromosomu - 17q21.31

Gen BRCA1 kodira protein BRCA1 (rak dojke 1), koji je uključen u popravak (obnavljanje) DNA, regulaciju staničnog ciklusa i održavanje genetske stabilnosti.

Mutacija gena BRCA1

Mutacija se sastoji u dodavanju (umetanju) jednog nukleotida - citozina na položaju 5382 DNA sekvence gena BRCA1 i označeno je kao 5382insC.

Mogući genotipovi

  • N / N
  • N / ins

Pojava u populaciji

Incidencija mutacija u populaciji je 0,25%.

Povezanost markera s bolestima

  • Rak dojke
  • Rak jajnika
  • Rak prostate
  • Rak gušterače.

Opći podaci o studiji

BRCA1 igra važnu ulogu u popravljanju (obnavljanju) DNA, regulaciji staničnog ciklusa i održavanju stabilnosti genoma. Gen BRCA1, koji kodira protein BRCA1, gen je supresor tumora koji normalno štiti stanicu od zloćudne transformacije. Kada se dogodi mutacija ovog gena, vjerojatnost za razvoj raka dojke (BC) i raka jajnika (OC) značajno se povećava.

BRCA1 ima mnogo mutiranih alela. Mutacija koja se sastoji od dodavanja (umetanja) jednog nukleotida - citozina na položaju 5382 označena je kao 5382insC. Kao rezultat, okvir čitanja glasničke RNA pomiče se i na mjestu 1829 pojavljuje se prerani zaustavni kodon. Dakle, sintetizira se krnji protein BRCA1, što je popraćeno kršenjem njegovih funkcionalnih svojstava i, kao rezultat toga, povećava vjerojatnost za razvoj OC i BC. Ova mutacija i mutacija 4153delA odgovorni su za gotovo 86% obiteljskog raka jajnika u Rusiji. U bolesnika s karcinomom jajnika, mutacija 5382insC javlja se u 9,7% slučajeva.

Rak dojke i jajnika jedan je od najčešćih karcinoma. Prisutnost mutacija u genu BRCA1 može povećati vjerojatnost raka dojke za više od 5 puta i raka jajnika za 10-28 puta. Istodobno se prosječna starost razvoja bolesti smanjuje na 25-30 godina. Što je starija osoba, to je veća šansa za rak..

Identificirani obiteljski slučajevi bolesti prvenstveno ukazuju na nasljednu prirodu raka i zahtijevaju genetsku analizu. Gen BRCA1 uključen je u zaštitu tijela od spontanog oštećenja DNA, stoga njegovo narušavanje omogućuje nakupljanje mutacija i dovodi do raka, a prvenstveno do raka dojke i jajnika. Poznato je da rak povezan s genetskim biljezima BRCA karakterizira visok stupanj malignosti i teška limfoidna infiltracija..

Analiza se može provesti u bilo kojoj dobi, a s ranim otkrivanjem kršenja prema naznačenom biljegu, liječenje će se započeti pravodobno. Za uspješno liječenje raka od velike je važnosti otkriti tumor u ranoj fazi, čak i prije pojave simptoma. Stoga je genetska predispozicija za rak dojke i jajnika vrlo ozbiljna indikacija za redoviti pregled kako bi se bolest otkrila u ranoj fazi. Također je potrebno pregledati mutacije gena BRCA 1 i 2 u zdravih rođaka pacijenata s rakom dojke ili jajnika kako bi se utvrdila njihova genetska predispozicija za razvoj malignih novotvorina..

  • N / N - populacijski rizik od razvoja raka dojke i jajnika
  • N / ins - visok rizik od razvoja raka dojke i jajnika

Rezultate studije liječnik treba tumačiti u kombinaciji s drugim genetskim, anamnestičkim, kliničkim i laboratorijskim podacima..

Budući da ovaj gen može imati nekoliko mutiranih varijanti, potrebno je istovremeno procijeniti njegov rad za nekoliko markera.

Izolirana studija mutacije 5382insC preporučuje se samo ako je ovaj biljeg otkriven u rođaka prvog stupnja.

U istraživanje je uključen genetski biljeg:

Mutacije gena BRCA1 i BRCA2

Ispitivanje mutacija gena BRCA1 i BRCA2 u okviru programa "Poboljšanje molekularno-genetske dijagnostike u Ruskoj Federaciji" provodi se na pacijentima s platinom osjetljivim recidivom uznapredovalog raka jajnika.

Epidemiologija mutacija gena BRCA1 i BRCA2

Učestalost pojavljivanja BRCA mutacija u populaciji je 1: 800-1: 1000, dok ovisi o zemljopisnom položaju i etničkoj skupini. Kod karcinoma jajnika mutacije gena BRCA 1/2 otkrivaju se u 10-15% slučajeva.

Uloga mutacija u genima BRCA1 i BRCA2

Geni BRCA1 / 2 spadaju u skupinu gena supresora koji su uključeni u proces homolognog popravljanja dvostrukih lanaca DNA..

Prisutnost klinički značajnih mutacija u genima BRCA1 ili BRCA2 uzrokuje gubitak funkcije proteina kodiranih tim genima, uslijed čega je poremećen glavni mehanizam popravljanja dvostrukog lanca DNA. Alternativni putovi popravka (BER, NHEJ) nisu u stanju u potpunosti eliminirati nakupljanje velikog broja pogrešaka u primarnoj strukturi DNA (genomska nestabilnost), što rezultira povećanim rizikom od određenih malignih novotvorina (rak dojke, rak jajnika, rak prostate, rak gušterače) ( Sl. 1).

Određivanje mutacija gena BRCA1 i BRCA2

* nije uključeno u program

Za BRCA1 / 2 mutacije, PARP inhibitor olaparib učinkovita je strategija liječenja. U slučajevima kada je enzim PARP blokiran, stanice ne mogu učinkovito popraviti pucanje jednolančana. Tijekom replikacije DNA, ovi jednolančani prelomi postaju dvolančani prelomi. Akumulacija dvolančanih prekida kršeći njihov popravak u slučaju mutacije BRCA1 / 2 dovodi do selektivne smrti tumorskih stanica.

Napredak raka jajnika definira se kao prisutnost bilo kojeg od sljedećih kriterija:

  • Rast CA-125, potvrđen ponovljenom analizom u razmaku od najmanje 1 tjedna (relaps markera):
    • dva puta veća od gornje granice norme, ako je prethodno bila u granicama normale;
    • dvostruko veća od njegove najniže vrijednosti zabilježene tijekom liječenja, ako nije zabilježena normalizacija CA-125.
  • Klinički ili radiološki potvrđena progresija.
  • Rast s klinički ili radiološki potvrđenim napredovanjem.

Recidiv osjetljiv na platinu uzima se u obzir kada je trajanje slobodnog intervala (interval od zadnjeg ubrizgavanja lijeka od platine) dulje od 6 mjeseci.

  1. Prilagođeni pristup odabiru terapije, zasnovan na rezultatima molekularno genetskog ispitivanja, povećat će učinkovitost liječenja raka jajnika:
    • Prisutnost klinički značajnih BRCA1 / 2 mutacija omogućuje određivanje pacijenata u kojih je terapija inhibitorima PARP (olaparib) najučinkovitija;
    • Prisutnost mutacija BRCA1 / 2 omogućuje predviđanje učinkovitosti različitih režima kemoterapije.
  2. Poznavanje BRCA statusa omogućit će vam preciznije određivanje prognoze bolesti.
  3. Otkrivanje BRCA1 / 2 mutacija u bolesnika s karcinomom jajnika određuje potrebu za pregledom njihove rodbine kako bi se utvrdili zdravi nositelji mutacije BRCA1 / 2 i osigurala dijagnoza malignih novotvorina u ranim fazama, kada je liječenje najučinkovitije.

Uzimajući u obzir učestalost pojavljivanja, pri odabiru panela mutacija za program "Poboljšanje molekularno-genetske dijagnostike u Ruskoj Federaciji" u ruskoj populaciji u bolesnika s karcinomom jajnika odabrane su najčešće mutacije (vidi Tablicu 1.).

Tablica 1. Najčešće mutacije u bolesnica s rakom jajnika.

MutacijaUčestalost pojavljivanja
BRCA1
15382insC68,8%
24153delA12,5%
3300T> G6,3%
4185delAG1,6%
pet2080delA3,1%
63819delGTAAA3,1%
73875delGTCT1,6%
BRCA2
86174delT4,8%

Negativan rezultat testa za česte mutacije ne garantira odsutnost drugih mutacija u tim genima. U prisutnosti drugog zloćudnog tumora u povijesti pacijenta (rak dojke itd.), Obiteljskoj anamnezi (rak dojke / dojke, rak jajnika, rak prostate, rak gušterače, itd. U najbližoj rodbini), preporučuje se konzultacija s kliničkim genetika.

Za kvalitetnu skrb o pacijentima s karcinomom jajnika važno je komunicirati sa svim stručnjacima koji su uključeni u proces odabira terapijskog režima.

U interesu pacijenata, u okviru Programa, moguće je poslati nekoliko vrsta biološkog materijala: tumorsko tkivo (histološki blok) i / ili zdravo tkivo (krv ili histološki blok). Međutim, samo kombinacija "tumor + zdravo tkivo" omogućuje identificiranje cjelokupnog spektra mutacija gena BRCA (kada je naznačeno) i određivanje njihove prirode (nasljedne ili somatske), što je od velike važnosti za medicinsko i genetsko savjetovanje pacijenata i njihove rodbine.

Slanje samo zdravog tkiva (na primjer krvi) za BRCA testiranje omogućuje otkrivanje samo mutacija zametne linije; Slanje tumora i zdravog tkiva omogućava identifikaciju zametnih i somatskih mutacija i utvrđivanje njihove prirode. Somatske mutacije gena BRCA otkrivene su u 6-8% slučajeva visokorazrednog seroznog raka jajnika i čine najmanje 20% slučajeva raka jajnika povezanog s BRCA. Somatske mutacije također određuju prirodu i taktiku liječenja..

Preporučuje se slanje i pacijentovog tumorskog materijala i zdravog tkiva (krvi) na BRCA testiranje. Ovaj pristup omogućuje otkrivanje slučajeva karcinoma jajnika povezanih s BRCA s maksimalnom osjetljivošću, kao i utvrđivanje zametne linije ili somatske prirode mutacije, što može biti važno za daljnju dijagnostiku rodbine pacijenata..

  1. Balmana J, Diez O, Rubio IT, Cardoso F. Ann Oncol 2011; 22 (Suppl 6): vi31-vi34.
  2. E.N. Imyanitov. Praktična onkologija. 2010; Svezak.11, br.4: 258-266.
  3. Lyubchenko L.N., Bateneva E.I., Abramov I.S., Emelyanova M.A., Budik Yu.A., Tyulyandina A.S., Krokhina O.V., Vorotnikov I.K., Sobolevsky V A.A., Nasedkina T.V., Portnoy S.M. Nasljedni rak dojke i jajnika. Maligni tumori. 2013; (2): 53-61. DDOOII :: 1100.18027 / 2224-5057-2013-2-53-61.
  4. Jackson SP. Drug Discovery World 2003; Jesen: 41-45.
  5. L.N. Ljubčenko, E.I. Batenev. Medicinsko genetsko savjetovanje i DNK dijagnostika za nasljednu sklonost raku dojke i jajnika. Vodič za liječnike. Moskva: IG RONTs, 2014.64 s.
Ući
u bazu podataka

Da biste poslali materijal na dijagnostiku, morate biti registrirani korisnik. Ako već imate korisničko ime i lozinku, ponovna registracija nije potrebna.

Ako ste novi korisnik, prođite kroz postupak registracije.

Analiza prisutnosti mutacija gena BRCA 1/2

Što je važno znati o genima BRCA1 i BRCA2?

U većini slučajeva onkološke su bolesti nasljedne i povezane su s prijenosom mutacija u određenim genima dobivenim od jednog od roditelja.

Jedan od učinkovitih pristupa ranom otkrivanju raka dojke i jajnika je molekularno genetsko određivanje njihovih nasljednih oblika. Ova studija omogućuje nam potvrdu prisutnosti nasljedne predispozicije za razvoj raka i stvaranje skupina povećanog rizika od razvoja za patogenetski utemeljenu prevenciju i / ili ranu dijagnozu bolesti u početnoj fazi razvoja..

Poznato je da je 5-10% karcinoma dojke i 10-17% karcinoma jajnika nasljedno te je njihov razvoj povezan s mutacijama gena BRCA-1 i BRCA-2. Prema brojnim studijama odgovorni su za 20-50% nasljednih oblika raka dojke, 90-95% slučajeva nasljednog raka jajnika u žena i do 40% slučajeva raka dojke u muškaraca..

Koji su geni BRCA1 i BRCA2?

Poznato je da je većina nasljednih oblika karcinoma dojke povezana s genima BRCA1 i BRCA2 (GEN GENC 1, 2). Ti su geni odgovorni za regulaciju procesa obnavljanja genetskog materijala (DNA) i sprečavaju moguću tumorsku transformaciju stanica. Međutim, prisutnost defekata i mutacija u tim genima značajno povećava rizik od razvoja raka dojke i jajnika..

5 činjenica o BRCA-1 i BRCA-2

  • osoba je već rođena s mutacijom gena BRCA1 ili BRCA2, nemoguće je promijeniti tu činjenicu;
  • neće svi nositelji ovog gena razviti rak;
  • promijenjeni gen može se naslijediti i od majke i od oca;
  • vjerojatnost prijenosa izmijenjenog gena BRCA na djecu iznosi 50%;
  • gen se prenosi s koljena na koljeno.

Zašto mi je potrebna analiza mutacija gena BRCA1 i BRCA2?

Ovaj test pomoći će vam da saznate jeste li naslijedili genetsku mutaciju koja povećava rizik od razvoja raka dojke i / ili jajnika..

Otkrivanje genetske greške u klinički zdravih žena omogućuje pravodobnu dijagnozu i prevenciju razvoja raka dojke i / ili jajnika. Pacijentima koji su već razvili tumor, otkrivanje mutacija u genima BRCA1 i BRCA2 omogućuje utvrđivanje njegove nasljedne prirode i odabir pravog liječenja.


Kako se može sumnjati na nasljedni oblik raka dojke??

Vjerojatnije je da imate nasljednu sklonost raku dojke ako:

  • Otkrivanje raka dojke u mladoj dobi (do 40 godina);
  • Prisutnost neposrednih rođaka (majke, bake, sestre, tete) s majčine ili očinske strane kojima je dijagnosticiran rak dojke prije 50. godine;
  • Prisutnost u vašoj obitelji rođaka s rakom dojke i jajnika;
  • Slučajevi u vašoj obitelji višestrukih ili obostranih karcinoma jedne ili obje dojke;
  • Ako je vaša obitelj imala slučaj raka dojke kod muškarca;
  • S istodobnim karcinomima (npr. Rak jajnika i gušterače).


Kako se vrši analiza mutacija gena BRCA1 i BRCA2??

Analiza se sastoji u uzimanju male količine krvi iz vene ili uzorkovanju bukalnog epitela. Za istraživanje nije potrebna posebna priprema.


Što učiniti ako je test za mutacije gena BRCA1 i BRCA2 pozitivan?

Pozitivan rezultat ukazuje na to da ste naslijedili defekt u genima BRCA1 i BRCA2 i da imate predispoziciju za razvoj određenih vrsta karcinoma (dojke, jajnika, prostate (kod muškaraca), crijeva, grkljana itd.). Analiza ukazuje samo na vjerojatnost raka i ne znači da će svi krvni srodnici imati genetski nedostatak. Ako se kod žene pronađu mutacije gena BRCA1 i BRCA2, rizik od razvoja raka dojke i / ili jajnika iznosi 50 do 90%.

Pozitivan rezultat testa važne su informacije koje vam omogućavaju da što prije poduzmete preventivne mjere i smanjite vjerojatnost razvoja raka.


A ako je analiza mutacija gena BRCA1 i BRCA2 negativna?

Negativan rezultat ne znači da nećete razviti rak. To znači da je vaš rizik od raka prosječan i ne zahtijeva toliko pozornosti na njegovu prevenciju kao u slučaju ovih mutacija. I naravno, negativni rezultat ne poništava takve opće kliničke preventivne preglede poput pregleda mamologa i mamografije..

Za analizu se možete prijaviti pozivom:

8-495-915-02-97; 8-916-757-80-54

Radno vrijeme recepcije: ponedjeljak-petak od 8:00 do 10:00.

Analiza gena BRCA1 i BRCA2 za otkrivanje sindroma nasljednog raka dojke i jajnika

Jedna od najčešćih vrsta obiteljskih tumora je nasljedni rak dojke (BC), koji čini 5-10% svih slučajeva malignih lezija mliječnih žlijezda. Nasljedni rak dojke često je povezan s visokim rizikom od raka jajnika (OC). U znanstvenoj i medicinskoj literaturi u pravilu se koristi jedan pojam "sindrom raka dojke-jajnika". Štoviše, kod tumorskih bolesti jajnika, udio nasljednog karcinoma čak je veći nego kod raka dojke: 10-20% slučajeva OC-a posljedica je prisutnosti nasljedne genetske greške.

Predispozicija za nastanak BC / OC sindroma povezana je s prisutnošću mutacija u genima BRCA1 ili BRCA2 kod takvih pacijenata. Mutacije su nasljedne - to jest, doslovno svaka stanica tijela takve osobe ima oštećenja koja su naslijeđena. Vjerojatnost maligne novotvorine u bolesnika s BRCA1 ili BRCA2 mutacijama doseže 80% do 70. godine života.

Geni BRCA1 i BRCA2 igraju ključnu ulogu u održavanju integriteta genoma, posebno u procesima popravljanja (obnavljanja) DNA. Mutacije koje utječu na ove gene obično rezultiraju sintezom krnjeg, netočnog proteina. Takav protein ne može pravilno izvršavati svoje funkcije - "nadzirati" stabilnost cjelokupnog genetskog materijala stanice.

Međutim, u svakoj stanici postoje dvije kopije svakog gena - od mame i od oca, tako da druga kopija može nadoknaditi poremećaj u staničnom sustavu. Ali vjerojatnost njegovog neuspjeha također je vrlo velika. Ako su procesi popravljanja DNA poremećeni, u stanicama se počinju nakupljati druge promjene, što zauzvrat može dovesti do zloćudne transformacije i rasta tumora..

Određivanje genetske predispozicije za onkološke bolesti:

Na temelju laboratorija za molekularnu onkologiju N.N. N.N. Petrov, postupna analiza koristi se za pacijente:

  1. prvo se istražuje prisutnost najčešćih mutacija (4 mutacije)
  2. u nedostatku takve i kliničke potrebe, moguće je provesti proširenu analizu (8 mutacija) i / ili analizu kompletnog slijeda gena BRCA1 i BRCA2.

Trenutno je poznato više od 2000 varijanti patogenih mutacija u genima BRCA1 i BRCA2. Osim toga, ti su geni prilično veliki - 24, odnosno 27 egzona. Stoga je cjelovita analiza sekvenci gena BRCA1 i BRCA2 naporan, skup i dugotrajan proces..

Međutim, neke nacionalnosti karakterizira ograničen raspon značajnih mutacija (takozvani "efekt osnivača"). Dakle, u populaciji ruskih pacijenata slavenskog podrijetla, do 90% otkrivenih patogenih BRCA1 inačica predstavljene su samo s tri mutacije: 5382insC, 4153delA, 185delAG. Ova činjenica omogućuje značajno ubrzanje genetskog testiranja pacijenata s znakovima nasljednog karcinoma dojke / OC..

Analiza sekvence gena BRCA2, identifikacija mutacije c.9096_9097delAA

Kada trebam biti testiran na BRCA1 i BRCA2 mutacije??

Nacionalna sveobuhvatna mreža za rak (NCCN) preporučuje da se sljedeći bolesnici pošalju na genetsko testiranje:

  1. Pacijenti mlađi od 45 godina kojima je dijagnosticiran rak dojke
  2. Pacijenti mlađi od 50 godina s rakom dojke, ako obitelj ima barem jednog bliskog krvnog srodnika s takvom dijagnozom
  3. Također u slučaju da pacijentica mlađa od 50 godina s rakom dojke nema obiteljsku anamnezu onkologije
  4. Ako se dijagnosticiraju višestruke lezije dojke prije 50. godine
  5. Pacijentice s rakom dojke mlađe od 60 godina - ako je prema rezultatima histološkog pregleda tumor trostruko negativan (nema ekspresije markera ER, PR, HER2).
  6. Ako se dijagnosticira rak dojke u bilo kojoj dobi - ako je prisutan barem jedan od sljedećih znakova:
    • najmanje 1 bliski rođak s rakom dojke u dobi do 50 godina;
    • najmanje 2 bliska rođaka s rakom dojke u bilo kojoj dobi;
    • najmanje 1 bliski rođak s OC-om;
    • prisutnost najmanje 2 bliska rođaka s rakom gušterače i / ili rakom prostate;
    • imati muškog rođaka s rakom dojke;
    • pripadnost populaciji s velikom učestalošću nasljednih mutacija (na primjer, Aškenazi Židovi);
  7. Svi pacijenti s dijagnozom raka jajnika.
  8. Ako je muškarcu dijagnosticiran rak dojke.
  9. Ako se rak prostate dijagnosticira (s Gleasonovim rezultatom> 7) s najmanje jednim rođakom s OC-om ili BC-om mlađim od 50 godina ili ako postoje najmanje dva rođaka s BC-om, rakom gušterače ili karcinomom prostate.
  10. Ako vam je dijagnosticiran rak gušterače ako imate najmanje jednog rođaka s OC-om ili BC mlađim od 50 godina ili ako imate najmanje dvoje rođaka s rakom dojke, rakom gušterače ili karcinoma prostate.
  11. Ako se rak gušterače dijagnosticira kod osobe koja pripada židovskoj etničkoj skupini Aškenazi.
  12. Ako rođak ima BRCA1 ili BRCA2 mutaciju

Izvođenje molekularno-genetske analize trebalo bi biti popraćeno genetskim savjetovanjem tijekom kojeg se raspravlja o sadržaju, značenju i posljedicama ispitivanja; važnost pozitivnih, negativnih i neinformativnih rezultata; tehnička ograničenja predloženog ispitivanja; potreba za obavještavanjem rodbine u slučaju nasljedne mutacije; značajke probira i prevencije tumora kod nositelja mutacija itd..

Kako se testirati na BRCA1 i BRCA2 mutacije?

Materijal za analizu je krv. Za genetsko ispitivanje koriste se EDTA epruvete (ljubičasta kapa). Možete donirati krv u laboratoriju Nacionalnog medicinskog istraživačkog centra ili je donijeti iz bilo kojeg drugog laboratorija. Krv se čuva na sobnoj temperaturi do 7 dana.

Nije potrebna posebna priprema za ispitivanje, na rezultate studije ne utječu obroci, lijekovi, primjena kontrastnih sredstava itd..

Nećete morati ponovno raditi test nakon nekog vremena ili nakon tretmana. Nasljedna mutacija ne može nestati niti se pojaviti tijekom života ili nakon liječenja.

Što učiniti ako žena ima mutaciju BRCA1 ili BRCA2?

Za nositelje patogenih mutacija razvijen je niz mjera za ranu dijagnozu, prevenciju i liječenje novotvorina dojke i raka jajnika. Ako je među zdravim ženama pravovremeno identificirati one koji imaju genski defekt, moguće je dijagnosticirati razvoj bolesti u ranim fazama.

Istraživači su identificirali karakteristike osjetljivosti na lijekove tumora povezanih s BRCA. Oni dobro reagiraju na neke citotoksične lijekove i liječenje može biti vrlo uspješno..

Za zdrave nositelje BRCA mutacija preporučuje se:

  1. Mjesečno samoispitivanje od 18. godine
  2. Klinički pregled mliječnih žlijezda (mamografija ili magnetska rezonancija) od 25. godine.
  3. Muškim nositeljima mutacije gena BRCA1 / 2 preporučuje se proći godišnji klinički pregled mliječnih žlijezda od 35. godine. Od 40. godine poželjno je provesti probirni pregled prostate.
  4. Dermatološki i oftalmološki pregledi za ranu dijagnozu melanoma.

Kako se nasljeđuje predispozicija za rak dojke i rak jajnika.

Nositelji mutacija BRCA1 / BRCA2 često imaju pitanje - je li se prenio na svu djecu i koji su genetski razlozi za pojavu nasljednog oblika raka dojke? Šanse za prenošenje oštećenog gena na potomstvo su 50%.

Bolest podjednako nasljeđuju i dječaci i djevojčice. Gen povezan s razvojem raka dojke i jajnika nije smješten na spolnim kromosomima, pa vjerojatnost nošenja mutacije ne ovisi o spolu djeteta.

Ako se mutacija prenosila preko muškaraca u nekoliko generacija, vrlo je teško analizirati rodoslovlje, jer muškarci prilično rijetko obolijevaju od raka dojke čak i ako postoji genska mana.

Na primjer: pacijentov djed i otac bili su nositelji i nisu razvili bolest. Na pitanje je li u obitelji bilo slučajeva raka, takav će pacijent odgovoriti negativno. U nedostatku drugih kliničkih znakova nasljednih tumora (rana dob / mnoštvo tumora), nasljedna komponenta bolesti možda neće biti uzeta u obzir.

Ako se pronađe mutacija BRCA1 ili BRCA2, savjetuje se da se testiraju i svi krvni srodnici.

Zašto je u genetskim istraživanjima važno uzeti u obzir etničke korijene??

Mnoge etničke skupine imaju svoj vlastiti niz čestih mutacija. Pri odabiru dubine istraživanja moraju se uzeti u obzir nacionalni korijeni predmeta.

Znanstvenici su dokazali da neke nacionalnosti karakterizira ograničen raspon značajnih mutacija (takozvani "efekt osnivača"). Dakle, u populaciji ruskih pacijenata slavenskog podrijetla, do 90% otkrivenih patogenih BRCA1 inačica predstavljene su samo s tri mutacije: 5382insC, 4153delA, 185delAG. Ova činjenica omogućuje značajno ubrzanje genetskog testiranja pacijenata s znakovima nasljednog karcinoma dojke / OC..

I, u zaključku, vizualna infografija "Sindrom nasljednog raka dojke i jajnika". Autorica - dr. Kuligina Ekaterina Shotovna, viša istraživačica Znanstvenog laboratorija za molekularnu onkologiju Savezne državne proračunske institucije "Nacionalno medicinsko istraživačko središte za onkologiju". N.N. Petrov "Ministarstvo zdravstva Rusije.

Publikacija autora:
ALEKSAKHINA SVETLANA NIKOLAEVNA,
laborant-istraživač znanstvenog laboratorija za molekularnu onkologiju N.N. N.N. Petrov "Ministarstvo zdravstva Rusije

Mutacije u BRCA genima

Kratica BRCA označava dva gena - BRCA1 i BRCA2. S engleskog se imena prevodi kao "gen za rak dojke" (BReast CAncer gen).

Obično su proteini koji kodiraju ove gene potrebni za popravak oštećene DNA. Ako se u njima pojave nedostaci, tada je ova funkcija oštećena, oštećena DNA se ne obnavlja pravilno, u stanici se nakupljaju genetski slojevi i može se pretvoriti u rak.

Prema statistikama, mutacije u genima BRCA1 i BRCA2 javljaju se kod jedne na 300-800 osoba. Nositelji imaju povećani rizik od raka dojke, jajnika, jajovoda, peritoneuma, prostate, gušterače, želuca, žučnog mjehura i žučnih kanala te melanoma. Ako osoba naslijedi neke mutacije od oba roditelja, razvija Fanconijevu anemiju, povećava rizik od razvoja nekih malignih tumora i akutne mijeloične leukemije.

Koje funkcije gene BRCA1 i BRCA2 obavljaju normalno??

Geni BRCA1 i BRCA2 smješteni su na različitim kromosomima, odnosno u dugom kraku (q) kromosoma 17 na položaju 21,31 i u dugom kraku (q) kromosoma 13 na položaju 13,1. Ali oni obavljaju slične funkcije..

Oba proteina kodirana ovim genima popravljaju dvolančane DNA probijanja homolognom rekombinacijom. Svi kromosomi u ljudskim stanicama su upareni. Kad su oba lanca DNA oštećena u jednom od kromosoma, sestrinski kromosom "daruje" mu jedan lanac sličnog fragmenta svoje DNA, a drugi lanac se uz njega obnavlja, kao u predlošku..

BRCA geni igraju važnu ulogu u ovom procesu. Oni su geni za supresiju tumora. Ako se u njima pojave mutacije, genom postaje nestabilan. Zbog nakupljenih genetskih nedostataka, normalna stanica pretvara se u tumor i stvara malignu novotvorinu.

Kako nastaje mutacija i kako prijeti?

Sve mutacije gena podijeljene su u dvije velike skupine:

  • Nasljedni (zametni) koji osoba prima od roditelja. Primjerice, ako majka ili otac imaju nedostatak gena BRCA1 ili BRCA2, dijete ima 50% šanse da ga primi i bit će prisutno u svim stanicama tijela. Mutacija BRCA nasljeđuje se na autosomno dominantan način, odnosno dovoljno da je prisutna samo u jednom od uparenih kromosoma. Čak i ako je drugi gen normalan, funkcija proteina je oslabljena, a to prijeti povećanom riziku od raka..
  • Somatske mutacije javljaju se tijekom života, na primjer, zbog izlaganja tijelu ionizirajućem zračenju, kemijskim karcinogenima. U tom će se slučaju genetski defekt dogoditi samo u nekim stanicama. A može dovesti i do raka..

Trenutno postoji mnogo različitih vrsta mutacija u BRCA genima. To mogu biti brisanja (gubitak presjeka kromosoma), insercije (dodatne insercije u DNA), polimorfizmi jednostrukih nukleotida (zamjena pojedinačnih "slova" genetskog koda).

Koliki je rizik od raka povećan??

Rak dojke najčešći je "ženski" zloćudni tumor. Prema stručnjacima iz Sjedinjenih Država, ova će se bolest tijekom života dijagnosticirati svakoj osmoj ženi. U muškaraca se također može dogoditi takav tumor, ali rizik je puno manji - 0,1% tijekom života. S oštećenom funkcijom BRCA gena, rizici su značajno povećani.

S mutacijama u BRCA1:

  • Rizik od razvoja raka dojke u žena u dobi do 70 godina: 44-78%.
  • Rizik od raka dojke kod muškaraca prema dobi od 70 godina: 0,22-2,8%.

S mutacijama u BRCA2:

  • Rizik od razvoja raka dojke u žena u dobi do 70: 31-56%.
  • Rizik od raka dojke kod muškaraca u dobi od 70 godina: 3,2-12%.

Rak dojke povezan s nasljednim mutacijama čini 5-10% svih slučajeva. U 35% slučajeva za njegov razvoj odgovorni su nedostaci gena BRCA1, u 25% slučajeva - gena BRCA2.

Životni rizik od razvoja raka jajnika za prosječnu ženu je oko 1,3%. S mutacijama u genu BRCA1 raste na 18–54%, u genu BRCA2 - na 2,4–19%.

Tko se treba testirati na BRCA mutacije?

Konzultacije s kliničkim genetikom i testovi na mutacije u BRCA genima naznačeni su u sljedećim slučajevima:

  • Rak dojke kod žene dijagnosticira se prije 50. godine.
  • Maligni tumori u obje dojke.
  • Tri puta negativni rak dojke: prema imunohistokemijskim studijama, na površini tumorskih stanica ne postoje receptori za hormone estrogen i progesteron, protein HER2 receptor.
  • Medularni rak dojke rijedak je histološki tip tumora, statistički često povezan s mutacijama.
  • Višestruke primarne maligne novotvorine (PMN) - kada se pacijentu odjednom dijagnosticiraju dva ili više različitih malignih tumora. Najčešće govorimo o raku dojke i jajnika.
  • Rak jajnika, jajovoda, oštećenje malignih stanica peritoneuma u bilo kojoj dobi.
  • Rak dojke kod muškarca.
  • Mutacije u genima BRCA1 i BRCA2 posebno su česte u etničkoj skupini aškenazijskih Židova, savjetuje se da se testiraju čak i kada ne postoje drugi čimbenici rizika.

Također se preporučuje provjeravati osobe koje imaju obiteljsku anamnezu: ako je rak dojke dijagnosticiran kod bliskog srodnika mlađeg od 50 godina, rak jajnika u bilo kojoj dobi, obostrani tumori u mliječnoj žlijezdi, višestruki primarni zloćudni tumori, ako se rak dojke dijagnosticira u bilo kojoj dobi od dvije bliske rodbine, od muškog rođaka.

Nasljeđivanje mutacija u BRCA genima. Normalni dijelovi kromosoma označeni su ružičastom, bijelom bojom - presjek s mutacijom. U ovom je slučaju otac nositelj, prenio je "krivi" gen jednom od sinova i jednoj od kćeri (50%). Dvoje druge djece (50%) naslijedilo je normalne gene. Izvor

Ako su prisutni ti čimbenici rizika, logično je prvo testirati BRCA mutaciju člana obitelji kojem je dijagnosticiran rak. Zatim se provode testovi za otkrivene mutacije u njegovoj bliskoj rodbini. Za djecu mlađu od 18 godina ove studije nisu potrebne, jer u dječjoj dobi ne postoje učinkovite preventivne mjere..

Znajući o prisutnosti BRCA mutacije u bolesnika s karcinomom, liječnik može propisati učinkovitije liječenje i ispravno procijeniti prognozu. U zdravih ljudi ove informacije pomažu u pravodobnom poduzimanju nekih preventivnih mjera..

Kako prepoznati BRCA mutacije?

Za to postoje posebne analize. Uzorak krvi (koji se naziva tekuća biopsija) ili fragment zloćudnog tumora može se poslati na testiranje. U krvi se mogu naći samo nasljedne mutacije. Analiza tumorskog tkiva omogućuje vam prepoznavanje somatskih mutacija koje su se dogodile izravno u stanicama raka. Stoga je često preporučljivo poslati i uzorak krvi i ulomak tkiva u laboratorij..

Mutacije se otkrivaju na različite načine, najsuvremenija je metoda sekvenciranja sljedeće generacije (NGS). Omogućuje vam identificiranje najviše različitih genetskih nedostataka. Europska klinika surađuje s vodećim stranim laboratorijima koji provode takva istraživanja.

Što znači rezultat?

Ako pozitivan rezultat dolazi iz laboratorija, to znači da postoji BRCA mutacija u stanicama tumora.

Ako je rezultat negativan, to ne znači da geni u stanici rade apsolutno normalno. Prvo, BRCA mutacije su vrlo različite. Većina ih se može otkriti, ali neke rijetke nisu proučavane, a analize ih ne otkrivaju. Drugo, čak i ako su geni BRCA1 i BRCA2 normalni, mutacije koje promiču rak mogu biti u drugim genima. Mnogi od njih mogu se otkriti i NGS metodom.

Ponekad je rezultat neizvjestan. To znači da je pronađena mutacija, ali nema dokaza da povećava rizik od raka..

Ako su rezultati ispitivanja BRCA mutacija negativni, ali postoje čimbenici koji jasno ukazuju na to da rak može biti nasljedan, trebate se ponovno obratiti kliničkom genetičaru. Liječnik će odlučiti što dalje.

Što ako se utvrdi genetski nedostatak? Je li moguće smanjiti rizik od raka?

Žene koje imaju mutacije u genima BRCA1 i BRCA2 trebaju pažljivije praćenje. Djevojčica bi trebala moći provoditi samopregled dojki i od 18. godine to raditi jednom mjesečno. Od 25. godine preporučuje se godišnje posjetiti mamologa.

Osim toga, stručnjaci preporučuju da se od 25 do 30 godina godišnje podvrgne magnetskoj rezonanci mliječnih žlijezda, ako je to nemoguće - mamografiji. Od 30. godine prikazane su godišnje mamografije i MRI s kontrastom.

Kako bi smanjio rizike, liječnik vam može predložiti jednu od dvije mjere:

  • Profilaktički tretman tamoksifenom, hormonalnim lijekom koji blokira učinke estrogena.
  • Profilaktičko uklanjanje mliječnih žlijezda i / ili jajnika. Nakon bilateralne mastektomije rizik od raka dojke smanjen je za 90-95%.

Kako se liječi rak dojke s BRCA mutacijama??

Prisutnost ovih mutacija utječe na prognozu i izbor taktike liječenja. U takvih žena povećava se rizik od drugog zloćudnog tumora u istoj ili drugoj mliječnoj žlijezdi, stoga kirurzi često preporučuju obostranu mastektomiju, dok se kod pacijenta bez mutacija može odbiti operacija očuvanja organa..

Tumori dojke s oštećenjima u genima BRCA1 i BRCA2 često su trostruko negativni, odnosno nedostaju im receptori za hormone estrogen i progesteron, protein HER2 receptor. Te je karcinome teže liječiti, a hormonski i neki ciljani lijekovi protiv njega su neučinkoviti. Manje povoljni izgledi.

Budući da su BRCA geni uključeni u popravak DNA, stanice raka u kojima je njihova funkcija oštećena osjetljivije su na kemoterapijske lijekove koji oštećuju DNA, poput cisplatina. Ako tumorske stanice imaju receptore za spolne hormone, osjetljive su na lijekove za kemoterapiju iz skupine taksana.

Rast tumora mogu zaustaviti PARP inhibitori, lijekovi koji ometaju popravak oštećene DNA. Kao rezultat, u stanicama raka akumulira se još više mutacija, što dovodi do njihove smrti. Ova skupina uključuje lijekove olaparib (Linparza), rukaparib (Rubraka).

Europska klinika koristi najsuvremenije analize za otkrivanje mutacija gena BRCA1 i BRCA2, a zloćudne tumore liječi u skladu s modernim međunarodnim protokolima. Znamo se nositi s rakom u teškim slučajevima. Možete zatražiti savjet od našeg onkologa, saznati više o svojim rizicima i vrstama probira koje se preporučuje redovito prolaziti u vašem slučaju..

5 važnih pitanja o BRCA1 i BRCA2 mutacijama

1. Što je BRCA1 i BRCA2?

Među onkološkim bolestima u žena, rak dojke zauzima vodeću poziciju u incidenciji, a ujedno je i glavni uzrok smrti od raka među ženskom polovicom populacije. Doživotni rizik od razvoja raka dojke je otprilike 1: 10-1: 8, tako da je svaka žena u opasnosti. Nažalost, dob nije jamstvo zaštite od bolesti: slučajevi malignih novotvorina mliječnih žlijezda zabilježeni su i kod djevojčica u dobi od 13 do 15 godina.

Danas su identificirani čimbenici rizika koji povećavaju vjerojatnost razvoja bolesti, međutim, čak i uz pravodobnu prevenciju, zdrav način života i kontrolu tjelesne težine, rizik od oboljenja ostaje. Dijelom je to zbog činjenice da je 5-20% slučajeva bolesti nasljedno i povezano s mutacijama zametnih linija (mutacije u zametnim stanicama koje se prenose na potomstvo).

Većina slučajeva nasljednog raka dojke povezana je s mutacijama gena BRCA1 i BRCA2 (geni su svoje ime dobili upravo zbog povezanosti s razvojem raka dojke - BReastCAncer).

Gen BRCA1 nalazi se na dugom kraku 17. kromosoma (citogenetička "adresa" - 17q21) i pripada genima za supresiju tumora, odnosno štiti stanicu od zloćudne transformacije kodirajući proteine ​​koji sudjeluju u regulaciji staničnog ciklusa i popravku DNA. Postoje i druge funkcije gena BRCA1, one se proučavaju i preciziraju..

Gen BRCA2 nalazi se na dugom kraku kromosoma 13 (položaj 13q12.3) i ujedno je supresor tumora. Mutacije gena BRCA1 / 2 uzrokuju razvoj raka dojke s vjerojatnošću većom od 70%. U nosača žena rizik od razvoja i raka jajnika značajno je povećan. Opasnost od mutacije predstavlja i muškarac u obliku visokog rizika od raka prostate, raka dojke.

2. Kako su otkrivene ove mutacije?

Trenutno su onkolozi, mamolozi, genetičari, liječnici drugih specijalnosti, kao i obožavatelji Angeline Jolie dobro svjesni povezanosti raka dojke i jajnika s genima BRCA1 / 2, ali ova povezanost

dugo nije otkriven zbog složene strukture gena i poteškoća u dijagnosticiranju raka u ranim fazama.

Inovacije u proučavanju nasljednog raka dojke pripadaju zapadnoj znanstvenoj zajednici sredinom 20. stoljeća. U Sovjetskom Savezu u to vrijeme genetika se smatrala pseudoznanošću, ali za onkogenetiku uopće nisu čuli.

Prva publikacija objavljena je 1948. godine pod autorstvom Smithersa D.W.-a, rad je sadržavao podatke o 459 obitelji u kojima su pacijenti češće umirali od raka u usporedbi s populacijom ako je netko od rođaka već imao bolest. Korelacija s ranim razvojem raka još nije uspostavljena, jer rana dijagnostika raka nije bila dostupna, stoga nije bilo podataka o manifestaciji bolesti.

Informacije o nasljednoj prirodi karcinoma dojke i dalje su bile rijetke, unatoč postupnom razvoju onkogenetike: citogenetika je već utvrdila kromosomske razgradnje u tkivu tumora, a pojavili su se i prvi podaci o onkogenima i onkopresorima. Razvoj molekularnih tehnologija doveo je do "proboja". 1990. godine znanstvenici su konačno povezali niz naslijeđenih karcinoma dojke s 17. kromosomom, uključujući regiju 17q21. Tada su otkrili da slučajevi raka dojke i raka jajnika mogu biti povezani s istim genom. Istraživanje je nastavio profesor Easton D.F., 1993. godine..,

Proučivši povijest više od 200 obitelji u kojima je rak dojke povezan s regijom 17q21, također je predložio postojanje drugih BRCA gena. Gen BRCA2 pronađen je 1994. godine.

3. Koje druge mutacije u drugim genima dovode do istih posljedica?

Od sredine 90-ih do danas akumulirani su podaci o 12 000 polimorfizama (inačica) gena BRCA 1/2, od kojih je 5000 mutacija i povezani su s visokim rizikom od razvoja raka dojke i / ili jajnika. Uz gene BRCA1 / 2, razvoju nasljednih oblika karcinoma dojke doprinose i geni CHEK2, TP53, PTEN, PALB2, ATM, RAD50, BLM, MSH2, MLH1 i drugi. Oni su također povezani s razvojem karcinoma drugih organa i sustava..

4. Kako saznati je li osoba nositelj mutacije BRCA1 / 2?

Važno je shvatiti da odsutnost mutacija zametnih linija povezanih s razvojem nasljednih oblika raka ne ograničava pojavu somatskih mutacija u stanicama tijekom cijelog života. Trenutno su dostupna istraživanja ne samo o osjetljivosti na rak, već i analiza genetskih promjena u samom tumorskom tkivu, iako, nažalost, ne svugdje i ne svima.

Ipak, sada su formirane indikacije za analizu čestih mutacija u genima BRCA1 / 2. Važno je uzeti u obzir obiteljsku anamnezu: slučajevi raka dojke ili jajnika kod bliskih srodnika, razvoj bolesti prije 50. godine života, rak dojke kod muškaraca, rak obje mliječne žlijezde, primarne višestruke maligne novotvorine. Također je važno uzeti u obzir osobnu povijest, ako se pacijent već susreo s bolešću prije 50. godine, ako je pacijent s rakom dojke muškarac, uzimaju se u obzir morfološke značajke tumora, molekularne podvrste. Također su u opasnosti pacijenti s obostranim karcinomom dojke, karcinomom jajnika u bilo kojoj dobi, metastatskim lezijama, a također pripadaju brojnim etničkim skupinama, na primjer, aškenazijski Židovi.

Da bi se izvršila analiza za nošenje čestih mutacija gena BRCA1 / 2, dovoljno je uzeti vensku krv, kao i pristanak pacijenta na ispitivanje.

Izvedivost izvođenja genetske studije i njezin obujam pojedinačno određuje genetičar. Onkolog, opstetričar-ginekolog, reproduktivni specijalist, liječnici drugih specijalnosti mogu se obratiti medicinsko-genetskom savjetovanju ako je obiteljska povijest pacijenta alarmantna. Kada se otkrije mutacija, potrebna je konzultacija s kvalificiranim onkologom radi razgovora o taktikama prevencije ili liječenja (ako je tumor već identificiran). U velikim onkološkim centrima u Rusiji analiza se nužno preporučuje pacijentima primljenim na liječenje koji su u opasnosti.

5. Što učiniti ako se pronađe prijevoznik?

Ako se otkriju mutacije, potrebna je ponovna konzultacija genetičara i kvalificiranog onkologa kako bi se razgovaralo o taktikama prevencije i liječenja, ako je tumor već identificiran.

U zapadnim zemljama uobičajena je profilaktička bilateralna mastektomija - uklanjanje obje mliječne žlijezde s nositelja mutacija u BRCA1 / 2 genima čak i prije razvoja tumora. U Ruskoj Federaciji dopuštena je profilaktička mastektomija s rekonstrukcijom - uklanjanje druge dojke tijekom razvoja karcinoma u jednoj kada se otkrije mutacija gena BRCA1 / 2. Postoje kontraindikacije za profilaktičku mastektomiju, ali o njihovoj prisutnosti treba razgovarati na osobnom savjetovanju sa stručnjakom.

Kirurški stupanj liječenja nije uvijek moguć zbog stadija bolesti, ali pravodobna genetska studija utjecati će na odabir učinkovitog kemoterapijskog liječenja, kao i ciljanih lijekova.

Mutacije u genima BRCA 1 i BRCA2. Ključna pitanja i komentari.

Osnovni, temeljni:

Geni BRCA1 i BRCA2 koji pripadaju klasi gena za supresiju tumora. Mutacije ovih gena karakteristične su za nasljedne tumore mliječnih žlijezda i jajnika..

Rizik od razvoja karcinoma dojke i / ili jajnika kod žena koje su naslijedile "opasne" mutacije ovih gena dramatično se povećava. Muškarci s ovim mutacijama također povećavaju vjerojatnost razvoja raka dojke, kao i novotvorina testisa, prostate i vaskularnog deferena..

Trenutno su dostupni genetski testovi za traženje najčešćih mutacija gena BRCA1 i BRCA2, kao i za cjelovito sekvenciranje tih gena..

Kada se pronađu mutacije u genima BRCA1 i BRCA2, postoji nekoliko taktika za upravljanje pacijentima.

Koji su to geni?

Ljudski geni povezani s genima supresorima tumora..

U nepromijenjenim stanicama BRCA1 i BRCA2 pomažu u održavanju stabilnosti genetskog materijala tijekom replikacije DNA i sprječavaju nekontrolirani rast stanica. U prisutnosti mutacija, aktivnost gena je smanjena ili potpuno blokirana, što u nekim slučajevima (ovisno o „ozbiljnosti“ mutacije dovodi do razvoja nasljednih tumora mliječnih žlijezda i jajnika..

Geni BRCA1 i BRCA2 svoja su imena dobili prema engleskom jeziku bristočno cagen osjetljivosti na ncer 1 i bristočno cagen osjetljivosti na ncer 2.

Kako mutacije u genima BRCA1 i BRCA2 utječu na rizik od razvoja tumora?

Nisu sve promjene (mutacije) u genima dovele do gubitka funkcije proteina koji ih kodiraju, a neke od mutacija mogu biti značajne i imati kliničke manifestacije, dok druge mogu ostati neutralne. Osobni rizik od razvoja raka povećava se samo značajnim mutacijama.

Rizik od razvoja onkoloških bolesti mliječnih žlijezda i / ili jajnika značajno se povećava kod žena s mutacijama gena BRCA1 i BRCA2. Te bolesnike karakterizira rani razvoj (prije menopauze) i maligni tijek tumorskog procesa. Također, prisutnost mutacija u genu BRCA1 povećava rizik od razvoja drugih karcinoma, poput raka vrata maternice i tijela maternice, gušterače i debelog crijeva. Mutacije gena BRCA2 također povećavaju vjerojatnost razvoja karcinoma želuca, žučnog mjehura, žučnih kanala i melanoma..

Muškarci s BRCA1 mutacijama imaju povećani rizik od razvoja raka dojke, a možda i raka gušterače i testisa, kao i ranog karcinoma prostate; međutim, muškarci s BRCA2 mutacijama vjerojatnije će razviti rak u muškaraca..

Treba napomenuti da prisutnost mutacija u genima BRCA1 i BRCA2 nije stopostotna činjenica razvoja novotvorina mliječnih žlijezda i / ili jajnika, a odsutnost mutacija u tim genima uopće ne garantira odsutnost mogućnosti razvoja onkoloških bolesti..

Prema statistikama, vjerojatnost razvoja karcinoma dojke u žena s "teškim" mutacijama gena BRCA1 i BRCA2 5 puta je veća nego u općoj populaciji (od 12% (120 od 1.000) do 60% (600 od 1.000).

Rizik od razvoja raka jajnika u općoj populaciji nije veći od 1,4 posto (14 na 1000 žena), dok se kod nositelja mutacija BRCA1 i BRCA2 povećava na 15-40 posto (150-400 na 1000).

Istodobno je važno napomenuti da su trenutno sve studije o nasljednom raku dojke i / ili jajnika provedene na velikim obiteljima s poznatom poviješću početka patologije, a vjerojatnost pojave raka izračunava se za obiteljske slučajeve i može se razlikovati od opće populacije.

Postoje li drugi geni koji povećavaju vjerojatnost razvoja karcinoma dojke i / ili jajnika??

Da, brojna su istraživanja pokazala da su mutacije gena TP53, PTEN, STK11 / LKB1, CDH1, CHEK2, ATM, MLH1 i MSH2 također povezane s nasljednim karcinomom dojke i / ili jajnika, ali su mnogo rjeđe. Ukupno je utvrđeno da su mutacije BRCA1 i BRCA2 otkrivene u 5 do 10 posto svih tumora dojke i 10 do 15% svih tumora jajnika u bijeloj populaciji Sjedinjenih Država..

Postoje li mutacije u genima BRCA1 i BRCA2 koje su najkarakterističnije za pojedine populacije??

Da, postoje takve "specifične" mutacije. Na primjer, aškenazijske Židove karakteriziraju tri "specifične mutacije, od kojih su dvije otkrivene u genu BRCA1, a jedna u genu BRCA2. Jedno istraživanje pokazalo je da je učestalost ovih mutacija među Židovima pet puta veća nego kod ostalih nacionalnosti, dok su druge mutacije praktički nije identificirana. Ostale populacije, uključujući rusku, također karakterizira prisutnost "specifičnih" mutacija u genima BRCA1 i BRCA2.

Koji genetski testovi danas postoje i kako se provode?

Danas postoji nekoliko metoda za traženje mutacija u genima BRCA1 i BRCA2, ali sve se svode na proučavanje nukleotidne sekvence i traženje točkastih mutacija ili delecija.

Da bi se utvrdile mutacije, periferna krv uzima se iz vene u bilo kojoj sobi za liječenje, laboratoriju ili klinici, nakon čega se uzorak krvi dostavlja u molekularni genetski laboratorij za ekstrakciju DNA i naknadna istraživanja.

Trajanje studije može biti od dva (ako se istražuju najčešće mutacije) do 8 (ako se odvija cjelovito sekvenciranje gena) tjedana.

Prije propisivanja testa, preporuča se konzultirati genetičara s iskustvom u savjetovanju onkoloških bolesnika, on će pomoći da se utvrdi koji je test najprikladniji. Također, genetičar će prilikom identificiranja mutacija pomoći u izračunavanju rizika od razvoja bolesti i rizika prijenosa mutacija na buduće generacije..

Kome je prikazano ovo testiranje??

Trenutno ne postoje standardi ili smjernice za takva ispitivanja..

Obiteljima s poviješću karcinoma dojke ili jajnika, testiranje članova obitelji na mutacije gena BRCA1 i BRCA2 od najveće je pomoći. Ako se kod bolesnog člana obitelji pronađe "ozbiljna" mutacija, tada se moraju testirati svi ostali članovi obitelji..

Među pacijentima postoji nekoliko rizičnih skupina:

Za žene svih populacija, osim Židova Aškenazija:

ako je barem jednom od rođaka prve ili druge veze (majka, kći ili sestra) dijagnosticiran rak dojke prije 50. godine života;

troje ili više rođaka u obitelji bez obzira na stupanj srodstva (bake, tetke, rođaci itd.) dijagnosticirano je s rakom dojke, bez obzira na dob;

ako je jednom od rođaka dijagnosticiran rak dojke, a drugom karcinom jajnika;

ako je jednom od rođaka prve linije dijagnosticiran obostrani rak dojke;

ako je dvoje ili više rođaka dijagnosticirano karcinomom jajnika, bez obzira na dob;

ako je barem jednom rođaku prve ili druge linije istodobno dijagnosticiran rak dojke i jajnika, bez obzira na dob, i

ako je muškom rođaku dijagnosticiran rak dojke.

Za Židove Aškenaze:

ako je nekom rođaku prve linije dijagnosticiran rak dojke ili jajnika; i

ako dva ili više članova obitelji druge veze s jedne strane imaju rak dojke ili jajnika..

Za žene bez jedne od ovih obiteljskih povijesti, identifikacija "ozbiljnih" mutacija u genima BRCA1 i BRCA2 je malo vjerojatna.

Kolika je cijena takve ankete?

Cijena pregleda kreće se od nekoliko tisuća do nekoliko desetaka tisuća rubalja, ovisno o metodi utvrđivanja mutacija i dubini istraživanja.

Koje su taktike za upravljanje pacijentima s identificiranim ozbiljnim mutacijama u genima BRCA1 i BRCA2??

Danas u svijetu postoji nekoliko taktika:

  • Promatranje. Praćenje podrazumijeva stalno praćenje, laboratorijske i instrumentalne studije kako bi se tumor otkrio što je ranije moguće. Praćenje ne smanjuje rizik od razvoja bolesti.

Instrumentalne metode uključuju ručni pregled mliječnih žlijezda, kao i mamografiju. Trenutno se proučava dijagnostička vrijednost MRI. Uz odgovarajuću razinu pregleda, takvi se tumori rano otkrivaju u ranim fazama i lako se liječe..

Za karcinom jajnika metode promatranja uključuju transvaginalni ultrazvuk jajnika, otkrivanje antigena CA-125 u krvi i preventivne preglede. Rak jajnika teže je rano dijagnosticirati i obično manje reagira na liječenje, čak i ako se rano otkrije.

  • Preventivna kirurgija. - Ovom vrstom profilakse kirurški se uklanja što veći dio rizičnog tkiva. Bilateralna profilaktička mastektomija i profilaktička salpingo-ovarijektomija značajno smanjuju vjerojatnost razvoja tumorskog procesa, ali ga ne isključuju u potpunosti, jer je nemoguće ukloniti apsolutno sva tkiva koja su u opasnosti.
  • Smanjivanje rizika - Promjena određenih ponašanja može smanjiti rizik od raka dojke i jajnika u populaciji, ali ne utječe značajno na rizik od razvoja mutacija BRCA1 i BRCA2.
  • smjer uključuje upotrebu niza prirodnih i sintetičkih lijekova za smanjenje rizika od razvoja raka dojke i jajnika. Na primjer, prije nekoliko godina FDA je odobrila upotrebu lijeka TAMOXIFEN za smanjenje rizika od razvoja tumora u žena u postmenopauzi s povećanim rizikom od razvoja raka jajnika. Brojna klinička ispitivanja pokazala su da uzimanje tamoksifena značajno smanjuje rizik od razvoja tumorskog procesa. Trenutno postoji nekoliko multicentričnih studija o primjeni tamoksifena u žena s ozbiljnim mutacijama BRCA1 i BRCA2. Pokazalo se da je drugi lijek, raloksifen, klinički učinkovit u smanjenju rizika od invazivnog karcinoma dojke u žena u postmenopauzi, a također je dobio odobrenje. Budući da je mehanizam djelovanja oba lijeka sličan, raloksifen se može koristiti za smanjenje rizika od razvoja raka među nositeljima mutacija BRCA1 i BRCA2 u žena u postmenopauzi.