Giotrif: upute, cijena i pregledi pacijenata i liječnika

Lipoma

Giotrif je lijek propisan za liječenje karcinoma pluća koji nema malih stanica, a dijagnosticira se u 80% bolesnika s karcinomom donjih dišnih putova. Bolest se obično otkriva kasno, kada glavni zadatak liječnika nije izliječiti patologiju, već ublažiti njene glavne simptome.

Giotrif je postao prvi lijek koji je značajno povećao ukupni medijan preživljavanja pacijenata s karcinomom pluća nemalih stanica više od godinu dana u usporedbi sa standardnim protokolima kemoterapije..

Lijek je predstavnik najnovije generacije inhibitora tirozin kinaze (TKI), koji je pogodan za liječenje bolesnika s relapsom ili rezistencijom na lijekove prve generacije TKI.

  • Indikacije
  • Kontraindikacije
  • Način primjene i doziranje
  • Nuspojave
  • Interakcija
  • posebne upute
  • Analozi
  • Cijena i gdje kupiti
  • Kako razlikovati lažnjak

Na temelju farmakoloških karakteristika, poželjno je propisati lijek za mutacije u genu EGFR, koji su lokalizirani u eksonima koji kodiraju tirozin kinaznu domenu receptora. Takve su promjene vrlo raznolike, ali najčešće su brisanja u egzonu 19 i patologija L858R u egzonu 21. Ove mutacije čine oko 45% slučajeva zloćudne bolesti nemalih stanica pluća. Ove mutacije služe kao indikacija za imenovanje Giotrifa.

Vodeći stručnjaci u području onkologije preporučuju upotrebu lijeka kao liječenja prve linije, bez obzira na režim kemoterapije. Ako je potrebno, moguće je istovremeno liječenje.

Proizvođač

Proizvođač lijekova jedna je od najvećih svjetskih farmaceutskih korporacija Boehringer Ingelheim, Njemačka. Tvrtka je osnovana 1885. godine i proizvodi mnoge generičke i originalne lijekove. Afatinib (INN lijeka) proizvodi Boehringer Ingelheim pod trgovačkim imenima Giotrif i Gilotrif. Ne postoje razlike u sastavu ovih lijekova, no oni se prodaju na farmaceutskim tržištima različitih zemalja..

Upute za korištenje

Upotreba lijeka moguća je samo prema uputama liječnika nakon točne dijagnoze i uklanjanja kontraindikacija. Informacije sadržane u uputama za uporabu, pacijent ne bi trebao doživljavati kao vodič za djelovanje. Točan režim liječenja može odrediti samo liječnik s iskustvom u upravljanju bolesnicima s NSCLC.

Oblik doziranja

Dostupno u obliku film tableta koje sadrže različite koncentracije terapijski aktivne tvari.

Opis i sastav

Glavni aktivni spoj lijeka je afatinib u dozi od 20, 30, 40, 50 mg, što vam omogućuje odabir točnog režima terapije za sve kategorije bolesnika. Svaka ima oznaku T s brojem koji odgovara koncentraciji afatiniba. Zaštitni znak Boehringer Ingelheim ugraviran na drugoj strani.

Tablete se razlikuju po sjeni filmske ovojnice:

  • 20 mg - svijetložuta;
  • 30 mg - plavo;
  • 40 mg - svijetloplava;
  • 50 mg - tamnoplavo.

Sastav tabletne mase dodatno uključuje pomoćne komponente koje nemaju terapijsko djelovanje: laktozu, celulozu, krospovidon, silicij i magnezijeve spojeve. Ljuska tablete sadrži boje, hipromelozu, makrogol 400, talk i polisorbat.

Farmakološka skupina

Giotrif spada u lijekove protiv raka klase inhibitora proteinske tirozin kinaze.

Farmakodinamika

Glavni aktivni sastojak Gyotrifa ima sposobnost selektivne i nepovratne inhibicije djelovanja proteinske tirozin kinaze na receptorima epidermalnog faktora rasta iz porodice ErbB, koji su od ključne važnosti u mutacijama malignih tkiva.

U skladu s podacima kliničkih studija, Giotrif je najaktivniji protiv raka pluća uzrokovanog mutacijama u određenim egzonima EGFR-a (posebice L858R ili Del 19). Istodobno, lijek je učinkovit i kod tumora otpornih na uporabu ITC-a prve generacije (posebno erlotinib i gefitinib).

Farmakokinetika

Apsorpcija. Afatinib se gotovo u potpunosti apsorbira iz probavnog trakta. Najviša koncentracija zabilježena je unutar 2–5 sati nakon uzimanja tablete. Farmakokinetički parametri lijeka ovise o hrani, pa lijek treba piti strogo natašte. Razine afatiniba povećavaju se proporcionalno doziranju.

Širenje. Prema in vitro eksperimentima, razina vezanja na proteine ​​prelazi 90%.

Biotransformacija. Metabolički putovi afatiniba nisu pouzdano poznati. Prema stručnjacima, biokemijske transformacije tvari događaju se kada se ona veže na proteine ​​plazme.

Eliminacija. Glavna količina lijeka izlučuje se fekalnim masama (do 85%). Samo 4% se izlučuje putem mokraćnog sustava. Štoviše, oko 90% se eliminira u izvornom obliku. Poluvrijeme doseže 37–38 sati. Stabilne koncentracije u serumu zabilježene su 1–1,5 tjedana nakon početka tečaja. Ako liječenje traje šest mjeseci ili više, vrijeme poluraspada varira unutar 14 dana..

Farmakokinetički parametri u odabranim skupinama bolesnika. Količina afatiniba koji se izlučuje urinom ne prelazi 5%. Stoga se u slučaju oštećenja bubrega (bez obzira na težinu) lijek propisuje prema standardnoj shemi. Ali s klirensom kreatinina od 29 ml / min. a manje je potrebno stalno laboratorijsko praćenje funkcionalne aktivnosti mokraćnog sustava. Pacijenti s klirensom kreatinina manjim od 15 ml / min nisu bili uključeni u kliničke eksperimente, koji su zahtijevali dijalizu.

Glavni put eliminacije afatiniba je hepatobilijarni trakt. No, farmakološka svojstva Gyotrifa u bolesnika sa zdravom jetrom i blagim lezijama organa nisu se značajno razlikovala. Uz oprez, sredstvo je propisano za bolesti jetre umjerene težine. Farmakokinetika lijeka za teške organske patologije nije proučavana, stoga je uporaba lijeka u takvim slučajevima kontraindicirana.

Utvrđeno je da dob (18–85 godina) ne utječe na farmakokinetiku lijeka. U žena se farmakologija aktivnog sastojka Giotrifa razlikuje, ali neznatno zbog potrebe prilagodbe doziranja.

O aktivnoj tvari

Afatinib je sadržan u lijeku u obliku dimaleata. Međunarodno vlasničko ime - Afatinib, na latinskom - afatinibum. Izvana je žućkasti ili smećkasti prah, topljiv u vodi, higroskopan. Empirijska formula je C32H33ClFN5O11, molekulska masa je 718,1 g / mol. ATX kod - L01XE13.

Indikacije za uporabu

Lijek se propisuje pacijentima sa sljedećim oblicima lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma pluća bez malih stanica:

  • s dijagnosticiranim EGFR mutacijama (kao sredstvo prve linije ili u kombinaciji s lijekovima za kemoterapiju);
  • na pozadini nastavka patološkog procesa nakon kemoterapije.

Za svakog pacijenta, režim liječenja, moguće kombinacije lijekova odabiru se pojedinačno.

Kontraindikacije

Upotreba lijeka je ograničena kada:

  • individualna netolerancija na afatinib i pomoćne komponente (obratite pažnju na prisutnost laktoze u sastavu);
  • trudnoća;
  • tijekom dojenja.

Nije poznato koliko je lijek siguran za djecu i adolescente mlađe od 18 godina, kao i za pacijente koji pate od bolesti jetre. Stoga se u takvim slučajevima izbjegava imenovanje Giotrifa..

Način primjene i režim doziranja

Prije početka terapije potrebno je utvrditi status EGFR mutacije, što izravno utječe na prognozu i prikladnost liječenja. Standardna preporučena doza je 40 mg dnevno. Tableta se uzima strogo na prazan želudac, istodobno (razmak između doza treba biti 24 ± 1 sat).

Povećavanje doze. U nedostatku ozbiljnih štetnih događaja (dopuštene su komplikacije od jedne težine), liječnik razmišlja o povećanju doze Giotrifa na 50 mg dnevno. Stručnjaci preporučuju započinjanje liječenja takvom količinom afatiniba čak i ako je pacijent prethodno primao terapiju lijekovima klase TKI.

Smanjenje doze. Smanjenje doze lijeka potrebno je kod razvoja nuspojava 2-4 stupnja ozbiljnosti.

U ovom je slučaju algoritam za odabir terapijskog režima sljedeći:

  1. Razvoj neželjenih događaja 1-2 stupnja ozbiljnosti (uhićen ili brzo prolazi) - doza od 40 mg na dan (uz dobro zdravlje moguće je povećanje na 50 mg na dan).
  2. Komplikacije od 2 stupnja ozbiljnosti (ne ublažavaju se dugo), 3 i 4 stupnja ozbiljnosti - prave pauzu u liječenju dok se stanje bolesnika ne poboljša, nakon čega se terapija nastavlja, ali prethodna doza afatiniba smanjuje se za 10 mg (40, 30 i 20 mg).

Primjena Giotrifa u dozi manjoj od 0,02 g dnevno je nepraktična.

Istodobna oštećenja jetre. Za umjerenu do blagu bolest nije potrebno prilagođavanje doze. Primjena Giotrifa u bolesnika s ozbiljnim bubrežnim patologijama je kontraindicirana..

Oštećena bubrežna funkcija. Lijek se propisuje u standardnoj dozi.

Pacijenti s istodobnim patologijama bubrega i jetre zahtijevaju stalno laboratorijsko praćenje vitalnih znakova.

Preskakanje doze. Ako iz bilo kojeg razloga propustite dozu, uzmite tabletu što je prije moguće. Međutim, ako ostane 8 sati ili manje do sljedeće doze, tableta se ne uzima, a daljnje liječenje nastavlja se prema istoj shemi. Međutim, to treba prijaviti liječniku..

Alternativni način uzimanja. Ako zbog svog stanja pacijent ne može progutati tabletu, moguće je pripremiti disperziju. Da biste to učinili, tabletu sameljite u prah, umiješajte pola čaše vode i odmah popijte. Zatim se u istu posudu ulije dodatnih 100 ml vode i također se pije. To osigurava isporuku pune doze koju je propisao liječnik. Slično tome, pripremite otopinu za infuziju u gastrointestinalni trakt pomoću sonde.

Nuspojave

Tijekom uzimanja Giotrifa mogu se razviti sljedeće komplikacije različite težine:

  • kršenje percepcije okusa;
  • povećana suhoća rožnice, što provocira razvoj keratitisa i povećava rizik od zaraznog i neinfektivnog konjunktivitisa;
  • kronični rinitis, često popraćen krvarenjem iz nosa;
  • oštećenja donjih dišnih putova, uključujući pneumonitis i kašalj;
  • dispneja;
  • poremećaji stolice;
  • sklonost stomatitisu različitog podrijetla;
  • dispeptični simptomi;
  • komplikacije iz gušterače;
  • mučnina, rjeđe - povraćanje;
  • osip, dermatoze različitih etiologija;
  • prekomjerna suhoća kože;
  • krhkost ploče nokta;
  • kardiovaskularni poremećaji;
  • sindrom boli u različitim strukturama mišićno-koštanog sustava;
  • kršenja funkcionalne aktivnosti mokraćnog sustava;
  • gubitak apetita i gubitak težine;
  • povećani gubitak tekućine, što je popraćeno smanjenjem razine K + iona;
  • porast temperature;
  • astenijski sindrom.

Promjene laboratorijskih parametara testova funkcije jetre koji ukazuju na abnormalnosti jetre. Teške komplikacije iz epidermalnog pokrova izuzetno su rijetke.

Interakcija

S oprezom, Giotrif se koristi u kombinaciji sa:

  • lijekovi koji utječu na aktivnost P-gp, koji uključuju neke antivirusne, protugljivične, protutuberkulozne i biljne lijekove, lijekove ove klase treba uzimati nakon uzimanja tablete Giotrif;
  • lijekovi koji se metaboliziraju pod utjecajem CYP - enzimi jetre (u hepatocitima je biotransformacija podvrgnuta izuzetno niskim koncentracijama afatiniba, stoga nisu utvrđene izražene interakcije lijekova).

Ali prije upotrebe bilo kojeg lijeka, morate se posavjetovati s liječnikom..

Kompatibilnost s alkoholom

Alkoholna pića su kontraindicirana.

Trudnoća i dojenje

U eksperimentima sa sudjelovanjem životinja, primjena doza koje znatno premašuju terapijske doze nije uzrokovala nepovratne malformacije u fetusa. Međutim, učinak afatiniba na trudnoću u žena nije poznat..

Stručnjaci priznaju da se djelatna tvar Giotrifa izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga treba zaustaviti laktaciju.

Plodnost Utjecaj na reproduktivni potencijal moguć je dugotrajnom primjenom lijeka u dozama koje znatno premašuju najveće dopuštene.

Posebne upute i mjere opreza

Procjena statusa EGFR mutacije. Prije početka terapije provode se odgovarajući dijagnostički testovi..

Proljev. S razvojem takve komplikacije propisuju se simptomatsko liječenje i razne oralne (ako je potrebno, infuzija) otopine za nadoknađivanje dehidracije. Teški proljev zahtijeva smanjenje doze.

Reakcije na koži. Kako bi se smanjio rizik od fotosenzibilnosti, preporuča se izbjegavati dugotrajno izlaganje otvorenom suncu, koristiti odgovarajuće kreme.

Ženski spol, niska tjelesna težina i popratna disfunkcija bubrega. Kombinacijom gore navedenih čimbenika povećava se vjerojatnost komplikacija, što se uzima u obzir pri odabiru doze Giotrifa.

Intersticijska bolest pluća. Razvoj takvih patologija zahtijeva trenutni prekid terapije..

Značajna disfunkcija jetre. Pratite laboratorijske parametre jetre, ako je potrebno, prekinite liječenje.

Keratitis. S tendencijom na bolesti organa vida, Giotrif se propisuje s oprezom. Preporuča se odustati od nošenja kontaktnih leća i redovito se savjetovati s oftalmologom.

Lijeva klijetka funkcija srca. Klinička ispitivanja nisu utvrdila značajan učinak afatiniba na rad kardiovaskularnog sustava, čak ni u velikim dozama. Međutim, za bolesnike u riziku, Giotrif se propisuje pod kontrolom EKG uzorka.

Predozirati

Ako je propisana doza značajno premašena, velika je vjerojatnost probavnih poremećaja i kožnih manifestacija preosjetljivosti. Simptomatsko liječenje.

Uvjeti skladištenja

Na sobnoj temperaturi ne više od 3 godine od datuma proizvodnje.

Prestanak terapije

Liječenje se nastavlja sve dok se terapijski učinak ne održi ili se ne razviju ozbiljni štetni događaji..

Analozi

Do danas nema analoga Giotrifa, koji također sadrže afatinib..

Cijena i gdje kupiti

Giotrif je registriran u Rusiji, ali u praksi se proizvod može kupiti u Moskvi i Sankt Peterburgu samo po narudžbi u rijetkim ljekarnama. U manjim gradovima lijekovi nisu dostupni, a nemoguće je kupiti lijek čak i uz prethodnu narudžbu.

Međutim, Giotrif je gotovo uvijek u prodaji u europskim zemljama. Nemoguće je samostalno kupiti lijek bez odgovarajućeg recepta, ali stručnjaci preporučuju naručiti lijek od posrednika koji kupuju tablete u Njemačkoj ili Poljskoj, donose ih u Rusku Federaciju i šalju dalje u bilo koju regiju zemlje. Cijena pakiranja Giotrifa koji sadrži 28-30 tableta (ovisno o dozi) iznosi približno 2.800 eura. Konačna cijena izračunava se na temelju odabranog načina isporuke.

Recenzije liječnika

Igor Stepanovič Khomyuk, onkolog

Giotrif je lijek pogodan za liječenje jednog od najčešćih oblika karcinoma pluća. Ako je ranije bio u mojoj moći samo ublažiti patnju pacijenta, ovaj lijek ima priliku stvarno produžiti život..

Recenzije pacijenata

Andrey, 53 godine

Droga je propisana njegovoj supruzi. Kad sam čitao kritike, nisam vjerovao da sve može biti tako učinkovito. Ali stvarno, pola godine primjene pokazalo je dobre rezultate. Glavna stvar je gotovo potpuno odsustvo ozbiljnih nuspojava..

Kako ne kupiti lažni

Pri naručivanju putem pouzdanih posrednika izravno iz Europe rizik od kupnje lažnih proizvoda svodi se na nulu. Provjerene velike posredničke tvrtke rade samo s licenciranim europskim ljekarnama. Stoga je glavna stvar kompetentno pristupiti izboru posrednika, raspitati se o njegovoj reputaciji na specijaliziranim forumima. Najčešće se provjera u ljekarni pruža prilikom primanja lijeka. Također biste trebali provjeriti usklađenost broja serije i datuma proizvodnje na pakiranju s tabletama i kutiji..

Rezultati kliničkih ispitivanja

Istraživanje o produljenju života pacijenata. Utvrđeno je da je u pozadini primjene afatiniba (kao dijela Giotrifa) stopa preživljavanja bez progresije bolesti povećana za 61%. S mutacijom Del 19 ta je brojka više od 30 mjeseci, u usporedbi s 19-21 kod kemoterapije. Stopa odgovora premašila je 80%, a kontrola patologije postignuta je u 90% bolesnika.

Prednost u odnosu na druge lijekove. Uspoređeni su i rezultati primjene Giotrifa i ITC prve generacije. Utvrđeno je da je porast medijana ukupnog preživljenja bio veći od 25%.

Režim liječenja

Značajke tijeka bolestiPreporučeni režim doziranja
Karcinom pluća nedrobnoćelijske stanice (prva linija terapije)40 mg dnevno
Prethodna TKI terapija i / ili dobra tolerancija Giotrifa na 40 mg dnevno50 mg dnevno
Razvoj nuspojavaDoziranje se postupno smanjuje na 20 mg dnevno, u nedostatku rezultata, liječenje se otkazuje

Uvjeti prodaje u ljekarnama

Giotrif je registriran u više od 60 zemalja širom svijeta, a prodaje se na recept od liječnika. No u Rusiji je lijek teško pronaći, jer se lijek distribuira prema strogo ograničenim kvotama.

Giotrif (Afatinib)

Afatinib pod trgovačkim nazivom Giotrif registriran je u Rusiji kao lijek za monoterapiju lokalno uznapredovalog karcinoma pluća. Giotrif je antineoplastični lijek, moćan, selektivan i nepovratan blokator proteinske tirozin kinaze receptora ErbB (receptora za epidermalni faktor rasta). Koristi se u liječenju bolesnika u bolnici Yusupov.

Indikacije za uporabu

Giotrif je indiciran kao monoterapija u bolesnika koji prethodno nisu primali inhibitore tirozin kinaze za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma pluća nemalih stanica s mutacijama receptora za epidermalni faktor rasta EGFR.

Kontraindikacije

  • preosjetljivost na afatinib ili bilo koju komponentu lijeka;
  • teška disfunkcija jetre;
  • djeca i adolescenti do 18 godina;
  • trudnoća;
  • razdoblje laktacije (dojenja).

S oprezom: keratitis; ulcerozni keratitis; jaka suhoća očiju; intersticijska bolest pluća; kršenja frakcije izbacivanja lijeve klijetke; popratne bolesti srca; intolerancija na galaktozu, sindrom malabsorpcije galaktoze / glukoze ili nedostatak laktaze.

Način primjene i doziranje

Lijek se uzima oralno, natašte, najmanje 1 sat prije obroka ili 3 sata nakon obroka. Tablete se progutaju cijele s vodom..

Za karcinom pluća nemalih stanica, kao terapiju prve linije ili u bolesnika koji prethodno nisu primali inhibitore EGFR proteina tirozin kinaze, preporučena doza je 40 mg jednom dnevno.

Liječenje treba nastaviti dok bolest ne napreduje ili se razviju znakovi neprihvatljive toksičnosti. Maksimalna dnevna doza u svim kliničkim slučajevima je 50 mg. Režim liječenja treba izraditi ljekar koji dolazi, obratite se onkološkoj klinici bolnice Yusupov za savjet.

AFATINIB (AFATINIB)

farmakološki učinak

Antineoplastično sredstvo, selektivni inhibitor proteinske tirozin kinaze. Afatinib je snažni i nepovratni blokator receptora proteinske tirozin kinaze iz porodice ErbB (receptori za epidermalni faktor rasta). Afatinib se kovalentno veže i nepovratno blokira signalizaciju iz svih homo- i heterodimera formiranih iz obitelji ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4).

U pretkliničkim studijama na tumorskim modelima stvorenim poremećajem regulacije sustava ErbB, afatinib, koji se koristi kao jedino sredstvo, učinkovito blokira receptore ErbB i dovodi do inhibicije rasta tumora ili do regresije tumora. Modeli karcinoma nedrobnoćelijskog pluća uzrokovani EGFR mutacijama (L858R ili Del 19) posebno su osjetljivi na liječenje afatinibom. Afatinib zadržava značajno antitumorsko djelovanje in vitro na staničnim linijama karcinoma pluća nemalih stanica i in vivo na modelima tumora (modeli ksenografta ili transgeni modeli) koji su inducirani mutiranim EGFR izooblicama (npr. T790M) s poznatom rezistencijom na reverzibilne inhibitore EGFR poput EGFR i gefitinib.

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene, C max afatiniba postignut je za oko 2-5 sati. U rasponu doza od 20 mg do 50 mg, prosječni C max i AUC 0-∞ proporcionalno su porasli. Korištenje lijeka s hranom dovelo je do značajnog smanjenja izloženosti afatiniba u krvi za oko 50% (C max) i 39% (AUC 0-∞) u usporedbi s postom. Utvrđeno je da su se u slučaju jedenja hrane unutar 3 sata prije uzimanja lijeka Giotrif ® ili 1 sat nakon uzimanja lijeka, vrijednosti AUC u ravnotežnom stanju tijekom razdoblja uzimanja smanjile u prosjeku za 26%.

In vitro vezivanje afatiniba za proteine ​​ljudske plazme iznosi oko 95%. Cs afatiniba u plazmi postiže se unutar 8 dana nakon ponovljene primjene afatiniba.

Metaboličke reakcije katalizirane enzimima igraju manju ulogu u metabolizmu afatiniba in vivo. Glavni metaboliti afatiniba u cirkulaciji su proizvodi kovalentne veze s proteinima.

Konačni T 1/2 - 37 sati. Izlučuje se izmetom - 85,4% i mokraćom - 4,3%. Nepromijenjeni afatinib bio je 88%.

Oznaka djelatne tvari AFATINIB

Otvorite popis ICD-10 kodova
ICD-10 kodIndikacija
C34Maligna novotvorina bronha i pluća

Režim doziranja

Preporučena doza je 40 mg 1 put / dan. Maksimalna dnevna doza u svim kliničkim slučajevima je 50 mg.

Liječenje se nastavlja sve dok bolest ne napreduje ili se ne razviju znakovi neprihvatljive toksičnosti.

Nuspojava

Iz živčanog sustava: često - kršenje osjetljivosti okusa.

Sa strane organa vida: često - konjunktivitis, suhe oči; rijetko - keratitis.

Iz dišnog sustava: vrlo često - krvarenje iz nosa; često - rinoreja; rijetko - intersticijska bolest pluća; otežano disanje, kašalj, pneumonitis, distres sindrom.

Iz probavnog sustava: vrlo često - proljev, stomatitis; često - heilitis, dispepsija: mučnina, povraćanje, zatvor.

Iz hepatobilijarnog sustava: često - povećanje aktivnosti ALT, AST; povećana koncentracija ukupnog bilirubina, citolitički hepatitis, zatajenje jetre; moguće - povećana aktivnost ALP.

Sa strane kože i potkožnog tkiva: vrlo često - osip, akneformni dermatitis, svrbež, suha koža; često - palmarno-plantarni sindrom (eritrodisestezija); promjene noktiju.

Kardiovaskularni sustav: zatajenje srca.

Iz mišićno-koštanog sustava: često - grčevi mišića; bol u leđima.

Iz mokraćnog sustava: često - oštećena bubrežna funkcija, zatajenje bubrega.

Sa strane metabolizma: vrlo često - smanjen apetit; često - dehidracija, hipokalemija, gubitak težine.

Iz hematopoetskog sustava: moguće - anemija, neutropenija.

Infekcije i invazije: vrlo često - paronihija; često - cistitis.

Opće reakcije: često - pireksija; umor.

Kontraindikacije za uporabu

Teška disfunkcija jetre, djeca i adolescenti mlađi od 18 godina, trudnoća, dojenje (dojenje), preosjetljivost na afatinib.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

posebne upute

Afatinib treba koristiti s oprezom kod sljedećih bolesti i stanja: keratitis; ulcerozni keratitis; jaka suhoća očiju; intersticijska bolest pluća; kršenja frakcije izbacivanja lijeve klijetke; popratne bolesti srca.

Za procjenu statusa EGFR mutacije kod pacijenta, važno je koristiti dobro provjerenu i pouzdanu metodu kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati..

Preventivno liječenje proljeva važno je, posebno u prvih 6 tjedana terapije kada se pojave prvi znakovi. Liječenje se sastoji u nadoknađivanju gubitka vode u tijelu i istodobnoj upotrebi antidijarejskih sredstava (loperamida), čija doza, ako je potrebno, treba povećati na maksimalnu preporučenu. Lijekovi protiv dijareje trebaju biti dostupni pacijentima kako bi liječenje moglo započeti s prvim znakovima proljeva i nastaviti se sve dok 12 sati ne bude tekuće stolice. Pacijenti s teškim proljevom mogu zahtijevati prekid liječenja, smanjenje doze ili prekid terapije. Ako se razvije dehidracija, može biti potrebna intravenska upotreba elektrolita i tekućina.

Pacijentima koji su prisiljeni na izlaganje suncu savjetuje se da nose odjeću za zaštitu od sunca i / ili koriste kreme za sunčanje. Pravovremena intervencija za dermatološke reakcije (npr. Omekšivači, antibiotici) može omogućiti nastavak liječenja.

Pacijenti s produljenim ili ozbiljnim kožnim reakcijama mogu također zahtijevati privremeni prekid terapije, smanjenje doze, dodatnu terapijsku intervenciju i savjetovanje sa stručnjakom s iskustvom u liječenju takvih dermatoloških reakcija. Ako se u pacijenta razvije jak bulozni osip, mjehurići ili eksfolijativne promjene, liječenje treba prekinuti ili prekinuti.

U žena, u bolesnika s nižom tjelesnom težinom i popratnim oštećenjem bubrega, rizik od razvoja nuspojava poput proljeva, osipa / akni i stomatitisa može se povećati. U prisutnosti ovih čimbenika rizika preporučuje se pažljivije praćenje stanja pacijenta..

Sve bolesnike s akutnim početkom i / ili neobjašnjivim pogoršanjem plućnih simptoma (otežano disanje, kašalj, vrućica) treba pažljivo procijeniti kako bi se isključila intersticijska bolest pluća. Afatinib treba prekinuti dok ovaj test ne završi. Ako se utvrdi dijagnoza intersticijske plućne bolesti, afatinib treba prekinuti i po potrebi propisati odgovarajuće liječenje.

U bolesnika s istodobnom bolešću jetre preporučuju se periodični testovi funkcije jetre. Ako se funkcija jetre pogorša, možda će biti potreban prekid liječenja. U bolesnika s ozbiljno oštećenom funkcijom jetre, liječenje treba prekinuti.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja simptoma kao što su upala oka, suzne oči, fotofobija, zamagljen vid, bolovi u očima i / ili crvenilo očiju, pacijent se treba odmah obratiti oftalmologu. Ako se dijagnoza ulceroznog keratitisa potvrdi, liječenje afatinibom treba prekinuti ili prekinuti. Koristi i rizici nastavka liječenja moraju se pažljivo izvagati. Korištenje kontaktnih leća također je faktor rizika za keratitis i čir na rožnici..

U bolesnika s čimbenicima rizika za srčane bolesti i bolesti koje mogu pogoršati frakciju izbacivanja lijeve klijetke, preporučuje se procijeniti frakciju izbacivanja lijeve klijetke prije i tijekom liječenja afatinibom. Ako se tijekom liječenja pojave znakovi / simptomi oštećenja srca, potrebno je provesti nadzor srca, uključujući procjenu frakcije izbacivanja lijeve klijetke.

U slučajevima kada se vrijednosti frakcije izbacivanja lijeve klijetke smanje ispod donje granice norme utvrđene u ovoj medicinskoj ustanovi, preporuča se konzultacija s kardiologom i razmatranje prekida ili prekida liječenja afatinibom..

Interakcije s lijekovima

Na temelju podataka in vitro utvrđeno je da je afatinib supstrat za P-glikoprotein. Promjene u koncentraciji ostalih supstrata P-glikoproteina u plazmi tijekom primjene afatiniba smatraju se malo vjerojatnima. Klinički podaci pokazuju da istodobna primjena snažnih inhibitora ili induktora P-glikoproteina može promijeniti učinke afatiniba.

Afatinib se može sigurno kombinirati s inhibitorima P-glikoproteina (poput ritonavira) sa ili nakon afatiniba. Ako se prije afatiniba koriste jaki inhibitori P-glikoproteina (uključujući, na primjer, ritonavir, ciklosporin, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, sakvinavir i amiodaron), izloženost afatinibu može se povećati; kod ovih kombinacija potreban je oprez.

Jaki induktori P-glikoproteina (uključujući, na primjer, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ili gospinu travu (Hypericum perforatum) mogu smanjiti AUC afatiniba.

Afatinib

Sadržaj

  • Strukturna formula
  • Latinski naziv supstance Afatinib
  • Farmakološka skupina tvari Afatinib
  • Farmakologija
  • Primjena tvari Afatinib
  • Kontraindikacije
  • Ograničenja upotrebe
  • Primjena tijekom trudnoće i dojenja
  • Nuspojave supstance Afatinib
  • Interakcija
  • Predozirati
  • Put primjene
  • Mjere opreza za Afatinib
  • Interakcija s drugim aktivnim sastojcima
  • Trgovačka imena

Strukturna formula

Rusko ime

Latinski naziv supstance Afatinib

Kemijski naziv

Bruto formula

Farmakološka skupina tvari Afatinib

  • Antineoplastična sredstva - inhibitori protein kinaze

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

CAS kod

Farmakologija

Farmakodinamika

Afatinib je selektivni i ireverzibilni blokator receptora proteinske tirozin kinaze iz porodice ErbB (receptori za epidermalni faktor rasta). Afatinib se veže kovalentno i nepovratno blokira signaliziranje iz svih homo- i heterodimera formiranih iz obitelji ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 i ErbB4).

U pretkliničkim modelima tumora stvorenih poremećajem regulacije sustava ErbB, afatinib, koji se koristi kao jedini lijek, učinkovito blokira receptore ErbB i dovodi do inhibicije rasta tumora ili regresije tumora. Modeli karcinoma nedrobnoćelijskih pluća uzrokovani EGFR mutacijama (L858R ili Del19) posebno su osjetljivi na liječenje afatinibom. Afatinib zadržava značajno antitumorsko djelovanje in vitro na staničnim linijama karcinoma pluća nemalih stanica i in vivo na modelima tumora (modeli ksenografta ili transgeni modeli) koji su inducirani mutiranim EGFR izooblicama (npr. T790M) s poznatom rezistencijom na reverzibilne inhibitore EGFR poput gefitinib.

Farmakokinetika

Apsorpcija i raspodjela. Nakon primjene afatiniba unutar Cmaks zabilježeni su nakon otprilike 2-5 sati. U rasponu doza od 20 do 50 mg, prosječni Cmaks i AUC0 - beskonačnost porastao proporcionalno. Upotreba lijeka s hranom dovela je do značajnog smanjenja izloženosti afatiniba u krvi, za oko 50% (Cmaks ) i 39% (AUC0 - beskonačnost) u usporedbi s uzimanjem natašte. Utvrđeno je da tijekom jedenja hrane u razmaku od 3 sata prije ili 1 sat nakon uzimanja afatiniba, vrijednosti AUCtau, ss (u stacionarnim uvjetima za vrijeme doziranja) smanjio se u prosjeku za 26%. Nakon oralne primjene afatiniba u obliku tableta, relativna bioraspoloživost u usporedbi s oralnom otopinom iznosi 92% (omjer prilagođene srednje AUC0 - beskonačnost).

Veza afatiniba s proteinima plazme in vitro je oko 95% u ljudi.

Metabolizam i izlučivanje. Metaboličke reakcije katalizirane enzimima igraju manju ulogu u metabolizmu afatiniba in vivo. Glavni metaboliti afatiniba u cirkulaciji su proizvodi kovalentne veze s proteinima.

Nakon gutanja otopine koja sadrži 15 mg afatiniba, 85,4% doze pronađeno je oralno u izmetu i 4,3% u mokraći. Nepromijenjeni afatinib činio je 88% izlučene doze. Kraj T1/2 je 37 satiss afatinib u plazmi postiže se unutar 8 dana nakon ponovljene primjene.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Dob. Nema značajnog utjecaja dobi (raspon 28–87 godina) na farmakokinetiku afatiniba. Nije bilo posebnih studija na djeci.

Tjelesna masa. U usporedbi s bolesnikom koji teži 62 kg (srednja tjelesna težina bolesnika u cijeloj populaciji), izloženost afatinibu u krvnoj plazmi (procijenjeni AUCtau, ss) u bolesnika s tjelesnom težinom od 42 kg povećava se za 26%, a u bolesnika s tjelesnom težinom od 95 kg smanjuje se za 22%.

Kat. U žena je koncentracija afatiniba u plazmi (procijenjena AUCtau, ss korigovano za tjelesnu težinu) bio je 15% veći nego u muškaraca.

Utrka. Nije bilo statistički značajne razlike u farmakokinetici afatiniba između različitih rasa..

Bubrežna disfunkcija. Manje od 5% pojedinačne doze afatiniba izlučuje se kroz bubrege. Izloženost afatiniba umjereno raste sa smanjenjem klirensa kreatinina. Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Disfunkcija jetre. Afatinib se izlučuje uglavnom žučom, a zatim fecesom. U bolesnika s blagom (klasa A na skali Child-Pugh) ili umjerenom ozbiljnošću (klasa B na skali Child-Pugh) poremećajima funkcije jetre i zdravim ispitanicima nakon pojedinačne doze (50 mg), izloženost afatinibu u krvi bila je slična. Za blago ili umjereno oštećenje jetre nije potrebna promjena početne doze. U bolesnika s teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C), farmakokinetika afatiniba nije proučavana.

Ostale osobine / značajke pacijenta. Učinak na izloženost afatiniba aktivnosti LDH, alkalne fosfataze i ukupne koncentracije proteina, procijenjen ECOG upitnikom (Eastern Cooperative Oncology Group, Eastern United Oncology Group) bio je klinički beznačajan. Pušenje, konzumacija alkohola ili metastaze u jetri u anamnezi nisu značajno utjecali na farmakokinetiku afatiniba.

Primjena tvari Afatinib

Afatinib je indiciran kao monoterapija kod bolesnika koji prethodno nisu primali inhibitore tirozin kinaze za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma pluća nemalih stanica s mutacijama receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR).

Kontraindikacije

Preosjetljivost na afatinib, teška disfunkcija jetre, djeca mlađa od 18 godina, trudnoća i dojenje.

Ograničenja upotrebe

Keratitis, ulcerozni keratitis, teške suhe oči, intersticijska bolest pluća, abnormalnosti frakcije izbacivanja lijeve klijetke, popratne bolesti srca, intolerancija na galaktozu, sindrom malapsorpcije galaktoze / glukoze ili nedostatak laktaze.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

FDA akcijska kategorija - D.

Studije na trudnicama nisu provedene, pa potencijalni rizik za ljude nije poznat. U pretkliničkim ispitivanjima afatiniba pri korištenju doza koje su dosezale i premašivale smrtonosne doze za ženske životinje, nije bilo znakova teratogenosti. Neželjene promjene zabilježene su samo kada su se koristile doze koje su znatno premašivale toksične. Ženama sa očuvanom plodnošću savjetuje se da tijekom liječenja izbjegavaju trudnoću. Tijekom terapije i najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze afatiniba treba koristiti odgovarajuće metode kontracepcije. Ako se afatinib koristi tijekom trudnoće ili se trudnoća razvija tijekom primjene afatiniba, pacijenta treba upoznati s potencijalnom opasnošću za fetus.

Na temelju podataka iz pretkliničkih studija, smatra se vjerojatnim prodor afatiniba u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenčad. Pacijentima treba savjetovati da ne doje tijekom liječenja.

Plodnost Nisu provedena ispitivanja plodnosti s primjenom afatiniba na ljudima. Postojeći pretklinički podaci o toksikologiji ukazuju na učinak lijeka na reproduktivne organe u slučaju visokih doza. Stoga nije moguće isključiti negativan učinak terapije na plodnost kod ljudi..

Nuspojave supstance Afatinib

Učestalost dolje navedenih nuspojava data je u sljedećoj klasifikaciji: vrlo često (> 1/10); često (> 1/100; manje ili jednako 1/10); rijetko (> 1/1000; manje ili jednako 1/100); rijetko (> 1/10000; manje ili jednako 1/1000); vrlo rijetko (manje ili jednako 1/10000).

Iz živčanog sustava: često - kršenje osjetljivosti okusa.

Sa strane organa vida: često - konjunktivitis, suhe oči; rijetko - keratitis.

Iz dišnog sustava: vrlo često - krvarenje iz nosa; često - rinoreja; rijetko - intersticijska bolest pluća; otežano disanje *, kašalj *, pneumonitis *, distres sindrom *.

Iz gastrointestinalnog trakta: vrlo često - proljev, stomatitis; često - heilitis, dispepsija; mučnina *, povraćanje *, zatvor *.

Sa strane hepatobilijarnog sustava: često - povećana aktivnost ALT, AST; povećana koncentracija ukupnog bilirubina *, citolitički hepatitis *, zatajenje jetre *.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: vrlo često - osip, akneformni dermatitis, svrbež, suha koža; često - palmarno-plantarni sindrom (eritrodisestezija); promjene noktiju *.

Sa strane CCC: zatajenje srca *.

Iz mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: često - grčevi mišića; bol u leđima*.

Iz bubrega i mokraćnog sustava: često - oštećena bubrežna funkcija / zatajenje bubrega.

Infekcije i invazije: vrlo često - paronihija; često - cistitis.

Metabolički i prehrambeni poremećaji: vrlo često - smanjen apetit; često - dehidracija, hipokalemija.

Opći poremećaji: često - pireksija; umor *.

Nalazi istraživanja: često - gubitak kilograma; anemija *, neutropenija *, povećana ALP *.

* Nuspojave su uočene u kliničkim ispitivanjima, ali povezanost s afatinibom nije dokazana.

Sljedeće se nuspojave detaljnije raspravljaju drugdje u ovom opisu:

- proljev (vidjeti "Mjere opreza");

- bulozne i eksfolijativne kožne reakcije (vidi "MJERE MJERE");

- intersticijska bolest pluća (vidjeti mjere opreza);

- hepatotoksičnost (vidjeti "MJERE MJERE");

- keratitis (vidi "Mjere opreza").

Rezultati kliničkih ispitivanja

Budući da se klinička ispitivanja provode s različitim skupom uvjeta, učestalost nuspojava uočenih u ovim studijama možda se neće podudarati s onima dobivenim u drugim studijama i onima uočenima u kliničkoj praksi..

Procjena sigurnosti afatiniba na temelju podataka preko 3800 bolesnika, uključujući 2135 bolesnika s nemanjkoćelijskim karcinomom pluća.

Kontrolirano istraživanje. Podaci u nastavku odražavaju rezultate randomiziranog, multicentričnog, otvorenog kliničkog ispitivanja (studija 1) na 229 pacijenata s EGBR pozitivnim metastatskim ne-staničnim metastatskim nekvamoznim karcinomom pluća koji nikada ranije nisu primali EGFR inhibitore tirozin kinaze. Pacijenti su primali 40 mg afatiniba dnevno dok nije dokumentirano napredovanje bolesti ili netolerancija liječenja. 111 bolesnika dobivalo je kombinaciju pemetreksed + cisplatin. Tijek liječenja obuhvaćao je upotrebu 500 mg / m2 pemetrekseda, a nakon 30 minuta - 75 mg / m2 cisplatina svaka 3 tjedna, maksimalno 6 tečaja.

Medijan trajanja primjene bio je 11 mjeseci za bolesnike koji su primali afatinib i 3,4 mjeseca za bolesnike koji su primali pemetreksed + cisplatin. Prosječna dob pacijenata koji su sudjelovali u istraživanju bila je 61 godinu; 61% bolesnika u skupini koja je primala afatinib i 60% bolesnika u skupini koja je primala pemetreksed + cisplatin bili su mlađi od 65 godina. Žene su činile 64% bolesnika u skupini koja je primala afatinib, a 67% u skupini koja je primala pemetreksed + cisplatin. Više od 2/3 bolesnika bili su Azijati (70% u skupini koja je primala afatinib i 72% u skupini koja je primala pemetreksed + cisplatin).

Ozbiljne nuspojave zabilježene su u 29% bolesnika koji su primali afatinib. Najčešće su ti bolesnici imali proljev (6,6%), povraćanje (4,8%), kao i dispneju, umor i hipokalemiju (po 1,7%). Fatalne nuspojave kod bolesnika koji su u Studiji 1 primali afatinib uključivale su plućnu toksičnost ili reakcije slične intersticijskoj bolesti pluća (1,3%), sepsu (0,43%) i upalu pluća (0,43%).

Smanjenje doze zbog nuspojava bilo je potrebno u 57% bolesnika koji su primali afatinib. Najčešće nuspojave bile su proljev (20%), osip / akne (19%), paronihija (14%) i stomatitis (10%).

Prekid terapije zbog nuspojava bio je potreban u 14% bolesnika koji su primali afatinib; najčešći razlozi za prekid terapije bile su takve nuspojave poput proljeva (1,3%), reakcije slične intersticijalnoj plućnoj bolesti (0,9%) i paronihije (0,9%).

Pacijenti s oštećenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (tj. Frakcija izbacivanja manja od donje granice normale) isključeni su iz kliničkih ispitivanja korištenjem afatiniba. U Studiji 1, frakcija izbacivanja lijeve klijetke procijenjena je u svih bolesnika na odabiru i svakih 9 tjedana nakon početka liječenja u skupini koja je primala afatinib i, prema potrebi, u skupini koja je primala pemetrexed + cisplatin..

Ventrikularna disfunkcija (definirana kao dijastolička disfunkcija, disfunkcija lijeve klijetke ili dilatacija komore) češće se javljala u bolesnika koji su primali afatinib (2,2%; N = 5) u usporedbi s kemoterapijom (0,9%; N = 1).

U nastavku su navedene nuspojave sve ozbiljnosti, s učestalošću većom ili jednakom 10% u bolesnika liječenih afatinibom (N = 229) u Studiji 1, u usporedbi sa skupinom (N = 111) liječenim pemetreksedom + cisplatinom. Podaci su prikazani u postocima, u zagradama - za težinu 3 (u Studiji 1 uočena je jedina nuspojava 4. težine - stomatitis kod pacijenta koji je primao afatinib).

Iz gastrointestinalnog trakta: proljev 96% (15%) i 23% (2%), stomatitis (uključujući aftozni stomatitis, upale, erozije i ulceracije usne sluznice) 71% (9%) i 15% (1%), heilitis 12% (0%) i 1% (0%).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: osip / akneformni dermatitis (uključujući akne, pustularne akne) 90% (16%) i 11% (0%), svrbež 21% (0%) i 1% (0%), suha koža 31 % (0%) i 2% (0%).

Infekcije i invazije: paronihija (uključujući infekciju noktiju i infekciju noktiju) 58% (11%) i 0% (0%), cistitis 13% (1%) i 5% (0%).

Metabolički i prehrambeni poremećaji: smanjen apetit 29% (4%) i 55% (4%).

Poremećaji dišnog sustava, prsnog koša i medijastinuma: epistaksa 17% (0%) i 2% (1%), rinoreja 11% (0%) i 6% (0%).

Nalazi istraživanja: gubitak kilograma 17% (1%) i 14% (1%).

Poremećaji opće prirode i na mjestu ubrizgavanja: pireksija 12% (0%) i 6% (0%).

Sa strane organa vida: konjunktivitis 11% (0%) i 3% (0%).

Slijede slično navedena laboratorijska odstupanja koja su se dogodila s učestalošću većom ili jednakom 5% u studiji 1 u bolesnika liječenih afatinibom (odstupanja od 3-4 stupnja težine u zagradama).

Povećane razine ALT 11% (2%) i 4% (0%), hipokalemija 11% (4%) i 5% (4%), povećane razine AST 8% (2%) i 2% (1%).

Interakcija

Interakcije s induktorima / inhibitorima P-gp

Na temelju podataka in vitro utvrđeno je da je afatinib supstrat P-gp. Promjena koncentracije ostalih supstrata P-gp u plazmi tijekom primjene afatiniba smatra se malo vjerojatnom. Klinički podaci pokazuju da istodobna primjena snažnih inhibitora ili induktora P-gp može promijeniti učinke afatiniba.

Afatinib se može sigurno kombinirati s inhibitorima P-gp (poput ritonavira) sa ili nakon afatiniba. Ako se prije afatiniba koriste jaki inhibitori P-gp (uključujući, na primjer, ritonavir, ciklosporin, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, sakvinavir i amiodaron), izloženost afatinibu može se povećati; u tim se slučajevima afatinib mora koristiti s oprezom.

Jaki induktori P-gp (uključujući, na primjer, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ili gospinu travu (Hypericum perforatum) mogu smanjiti izloženost afatinibu.

Medicinski transportni sustavi

Podaci in vitro ukazuju na to da interakcije lijekova s ​​afatinibom zbog inhibicije transportnih molekula OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OATZ, OCT1, OST2 i OSTZ nisu vjerojatne. Studije in vitro pokazale su da je afatinib supstrat i inhibitor proteinskog prijenosnika rezistencije na rak dojke.

Učinak induktora i inhibitora izoenzima CYP na afatinib

Podaci dobiveni in vitro ukazuju da su malo vjerojatne interakcije lijekova s ​​afatinibom uslijed inhibicije ili indukcije izoenzima CYP istodobno korištenim lijekovima. Utvrđeno je da kod ljudi metaboličke reakcije katalizirane enzimima igraju beznačajnu ulogu u metabolizmu afatiniba. Otprilike 2% doze afatiniba metaboliziralo se FM03 i N-demetilacijom ovisnom o CYP3A4, sadržaj metabolita bio je tako nizak da ga nije bilo moguće kvantificirati.

UDP-glukuronoziltransferaza 1A1

Podaci in vitro sugeriraju da su malo vjerojatne interakcije lijekova s ​​afatinibom zbog inhibicije UDP-glukuronoziltransferaze 1A1.

Učinak inhibitora i induktora P-gp

Oralna primjena inhibitora P-gp (ritonavir 200 mg dva puta dnevno) 1 sat prije primjene afatiniba povećala je sistemsku izloženost afatinibu za 48%. Kada se ritonavir primjenjivao istodobno s afatinibom ili 6 sati nakon primjene afatiniba, nisu primijećene promjene u izloženosti afatinibu. Istodobna primjena inhibitora P-gp (uključujući, ali ne ograničavajući se na ritonavir, ciklosporin, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, sakvinavir i amiodaron) s afatinibom može povećati izloženost afatinibu.

Istodobna primjena induktora P-gp (rifampicin 600 mg jednom dnevno tijekom 7 dana) smanjila je izloženost afatinibu za 34%. Istodobna primjena induktora P-gp (uključujući, ali ne ograničavajući se na rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i gospinu travu) s afatinibom može smanjiti izloženost afatinibu.

Predozirati

Simptomi U kliničkim ispitivanjima na ograničenom broju bolesnika proučavane su doze od 160 mg jednom dnevno tijekom 3 dana i 100 mg jednom dnevno tijekom 2 tjedna. Nuspojave uočene kod ovih doza bili su prvenstveno osip na koži (osip / akne) i gastrointestinalni poremećaji (uglavnom proljev). Korištenje afatiniba u dozi od 360 mg zajedno s drugim lijekovima popraćeno je sljedećim neželjenim pojavama: mučnina, povraćanje, astenija, vrtoglavica, glavobolja, bolovi u trbuhu i porast razine amilaze (veći od VGN za više od 1,5 puta).

Liječenje. Ne postoji specifični antidot u slučaju predoziranja. Ako se sumnja na predoziranje, potrebno je prekinuti primjenu afatiniba i provesti simptomatsku terapiju. Ako je naznačeno, neapsorbirani afatinib može se ukloniti ispiranjem želuca ili izazivanjem povraćanja.

Predoziranje je primijećeno kod dvoje zdravih adolescenata, od kojih je svaki uzimao 360 mg afatiniba (kao dio kombinirane terapije), a manifestiralo se mučninom, povraćanjem, astenijom, vrtoglavicom, glavoboljom, bolovima u trbuhu i porastom razine amilaze (manje od 1,5 puta od donjih normalne granice). Obojica pacijenata ozdravila su.

Put primjene

Mjere opreza za Afatinib

Procjena statusa EGFR mutacije. Za procjenu statusa EGFR mutacije kod pacijenta, važno je koristiti dobro provjerenu i pouzdanu metodu kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati..

Proljev. Preventivno liječenje proljeva važno je, posebno u prvih 6 tjedana terapije, kada se pojave prvi znakovi. Liječenje se sastoji u nadoknađivanju gubitka vode u tijelu i istodobnoj upotrebi antidijarejskih sredstava (loperamida), čija doza, ako je potrebno, treba povećati na najveću preporučenu.

Lijekovi protiv dijareje trebaju biti dostupni pacijentima kako bi liječenje moglo započeti s prvim znakovima proljeva i nastaviti se sve dok 12 sati ne bude tekuće stolice. Pacijenti s teškim proljevom mogu zahtijevati prekid liječenja, smanjenje doze ili prekid terapije. Ako se razvije dehidracija, može biti potrebna intravenska upotreba elektrolita i tekućina.

Reakcije na koži. Pacijentima koji su prisiljeni na izlaganje suncu savjetuje se da nose odjeću za zaštitu od sunca i / ili koriste kreme za sunčanje. Pravovremena intervencija za dermatološke reakcije (npr. Omekšivači, antibiotici) može omogućiti nastavak liječenja.

Pacijenti s produljenim ili ozbiljnim kožnim reakcijama mogu također zahtijevati privremeni prekid terapije, smanjenje doze, dodatnu terapijsku intervenciju i savjetovanje sa stručnjakom s iskustvom u liječenju takvih dermatoloških reakcija. Ako se u bolesnika razvije jak bulozni osip, mjehurići ili eksfoliativne promjene, liječenje afatinibom treba prekinuti ili prekinuti.

Ženski spol, niska tjelesna težina i popratna disfunkcija bubrega. U žena, bolesnika s nižom tjelesnom težinom i popratnim oštećenjem bubrega, rizik od razvoja štetnih događaja poput proljeva, osipa / akni i stomatitisa može se povećati. U prisutnosti ovih čimbenika rizika preporučuje se pažljivije praćenje stanja pacijenta..

Intersticijska bolest pluća (IBD). Nisu provedena ispitivanja na bolesnicima s IBD-om u anamnezi. Sve pacijente s akutnim početkom i / ili neobjašnjivim pogoršanjem plućnih simptoma (dispneja, kašalj, vrućica) treba pažljivo procijeniti kako bi se isključilo IPD. Afatinib treba prekinuti dok ovaj test ne bude završen. Ako se utvrdi dijagnoza IBD, afatinib treba prekinuti. Ako je potrebno, treba propisati odgovarajući tretman.

Značajna disfunkcija jetre. U bolesnika s istodobnom bolešću jetre preporučuju se periodični testovi funkcije jetre. Ako se funkcija jetre pogorša, možda će biti potrebno prekinuti liječenje afatinibom. U bolesnika s ozbiljno oštećenom funkcijom jetre, liječenje afatinibom treba prekinuti.

Keratitis. U slučaju pojave novih ili pogoršanja simptoma kao što su upala oka, suzne oči, fotofobija, zamagljen vid, bolovi u očima i / ili crvenilo očiju, pacijent se treba odmah obratiti oftalmologu. Ako se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje afatinibom treba prekinuti ili prekinuti. Koristi i rizici nastavka liječenja moraju se pažljivo izvagati. Afatinib treba koristiti s oprezom u bolesnika s keratitisom, ulceroznim keratitisom ili jakim suhim očima. Korištenje kontaktnih leća također je faktor rizika za keratitis i čir na rožnici..

Lijeva klijetka funkcija srca. Inhibicija HER2 receptora može dovesti do disfunkcije lijeve klijetke. U dnevnoj dozi od 50 mg nakon jednokratne i ponovljene primjene u bolesnika s ponavljajućim ili vatrostalnim solidnim tumorima ne uzrokuje značajno produljenje QTcF intervala. Promjene u pokazateljima koje bi mogle izazvati kliničku zabrinutost nisu uočene, što ukazuje na to da nije bilo značajnog utjecaja na QTcF interval. Međutim, afatinib nije ispitivan u bolesnika s oštećenom frakcijom izbacivanja lijeve klijetke ili bolesnika s ozbiljnom popratnom bolešću srca. U bolesnika s čimbenicima rizika za srčane bolesti i bolesti koje mogu ometati frakciju izbacivanja lijeve klijetke, preporučuje se procijeniti frakciju izbacivanja lijeve klijetke prije imenovanja afatiniba i tijekom liječenja. Ako se tijekom liječenja pojave znakovi / simptomi oštećenja srca, potrebno je provesti nadzor srca, uključujući procjenu frakcije izbacivanja lijeve klijetke.

U slučajevima kada vrijednosti frakcije izbacivanja lijeve klijetke padnu ispod donje granice norme utvrđene u ovoj medicinskoj ustanovi, preporučuje se konzultacija s kardiologom i razmatranje prekida ili prekida liječenja afatinibom..

Kombinacija s vinorelbinom u bolesnica s HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke. Rana privremena analiza ukupnog preživljavanja HER2-pozitivnih bolesnika s metastatskim karcinomom dojke u randomiziranom ispitivanju faze III pokazala je veću smrtnost u bolesnika koji su primali afatinib u kombinaciji s vinorelbinom u usporedbi s onima koji su dobivali kombinaciju trastuzumaba i vinorelbina. Incidencija nuspojava (poput proljeva, osipa) i smrtnih slučajeva povezanih s infekcijama i progresijom tumora također je bila veća u bolesnika koji su uzimali kombinaciju afatiniba s vinorelbinom u usporedbi s onima koji su dobivali kombinaciju trastuzumaba i vinorelbina. Afatinib u kombinaciji s vinorelbinom ne smije se koristiti u bolesnica s HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima, mehanizmima. Nije bilo studija o utjecaju afatiniba na sposobnost upravljanja vozilima i sudjelovanje u drugim potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija..

Proljev. Proljev koji se očituje kao dehidracija sa ili bez oštećenja bubrega; neki od tih slučajeva bili su kobni. U studiji 1, proljev se pojavio u 96% bolesnika koji su primali afatinib (N = 229), dok je 15% bolesnika imalo proljev stupnja 3 i pojavio se u prvih 6 tjedana liječenja (vidi Nuspojave). Zatajenje bubrega kao posljedica proljeva dogodilo se u 6,1% bolesnika koji su primali afatinib, dok su 3 bolesnika (1,3%) imala zatajenje bubrega 3 stupnja. Pacijenti kod kojih se dijareja stupnja 2 razvija više od 48 sati ili imaju dijareju stupnja 3 ili više, trebali bi prestati uzimati afatinib dok se dijareja ne povuče do stupnja 1 ili manje, a zatim nastaviti s odgovarajućim smanjenjem doze. Pacijentima treba osigurati antidijarejsko sredstvo (npr. Loperamid) za samo-primjenu ako se pojavi proljev i uputiti ih da nastave antidijarejsku terapiju sve dok 12 sati nema tekuće stolice.

Bulozne i eksfolijativne reakcije. Kožne reakcije stupnja 3 bile su karakterizirane buloznim, mjehurićima i eksfolijativnim lezijama koje su se javljale u 6 (0,15%) od 3865 pacijenata koji su primili afatinib u kliničkim ispitivanjima. U Studiji 1, ukupna učestalost kožnih reakcija poput osipa, eritema i akni bila je 90%, uklj. učestalost kožnih reakcija 3. stupnja ozbiljnosti - 16%. Uz to, učestalost sindroma plantarne ruke (eritrodisesezija) stupnja 1-3 bila je 7%. Afatinib treba prekinuti u bolesnika s buloznim lezijama opasnim po život, mjehurićima i pilingom. U bolesnika s kožnim nuspojavama stupnja 2 u trajanju duljem od 7 dana, s nepodnošljivim kožnim reakcijama stupnja 2 ili 3, primjenu afatiniba treba prekinuti dok se ne riješe do stupnja 1 ili niže, a zatim nastaviti odgovarajućim smanjenje doze.

Intersticijska bolest pluća (IBD). Nuspojave slične IBD-u ili IBD-u (npr. Infiltracija pluća, pneumonitis, sindrom akutnog respiratornog distresa ili alergijski alveolitis) pojavile su se u 1,5% od 3865 bolesnika liječenih afatinibom u kliničkim ispitivanjima; od toga je 0,4% bilo smrtno. IBD je češći u Azijata (2,1%) nego u neazijata (1,2%). U studiji 1, incidencija stupnja 3 i više IPD bila je 1,3%, što je rezultiralo smrću u 1% bolesnika koji su primali afatinib. Prekinite upotrebu afatiniba tijekom ocjenjivanja bolesnika s pretpostavljenom dijagnozom, prekinite primjenu afatiniba nakon potvrde dijagnoze.

Hepatotoksičnost. Od 3865 pacijenata koji su primili afatinib u kliničkim ispitivanjima, 10,1% je imalo abnormalne testove jetre, od kojih je 7 (0,18%) bilo smrtno. U Studiji 1 uočene su abnormalnosti bilo koje ozbiljnosti u ispitivanju jetre u 17,5% bolesnika koji su primali afatinib.

Tijekom liječenja afatinibom periodično treba raditi testove jetre. Primjenu afatiniba treba prekinuti u bolesnika s pogoršanim radom jetre. Afatinib je potrebno otkazati ako se tijekom liječenja razvije ozbiljno oštećenje jetre.

Keratitis. Keratitis, definiran kao akutna ili pogoršavajući upala oka, lakrimacija, povećana osjetljivost na svjetlost, smanjena oštrina vida, bol u očima i / ili crvenilo očiju, pojavio se u 0,8% od 3865 bolesnika liječenih afatinibom u kliničkim ispitivanjima. U studiji 1, keratitis je primijećen u 5 (2,2%) bolesnika, 1 slučaj (0,4%) bio je trećeg stupnja težine. Primjena afatiniba trebala bi se prekinuti tijekom procjene bolesnika s pretpostavljenom dijagnozom keratitisa, a nakon potvrde dijagnoze ulceroznog keratitisa, liječenje afatinibom treba prekinuti ili otkazati. Ako se dijagnosticira keratitis, dobrobiti i rizici nastavka liječenja moraju se pažljivo uravnotežiti. Afatinib treba koristiti s oprezom u bolesnika s keratitisom, ulceroznim keratitisom ili u anamnezi s teškim suhim očima (vidjeti Nuspojave). Nošenje kontaktnih leća također je faktor rizika za keratitis i ulceracije..

Toksičnost za embrij i fetus. Na temelju mehanizma djelovanja, afatinib može prouzročiti oštećenje fetusa kada se daje trudnici. Afatinib je bio embriotoksičan i doveo je do kasnog gestacijskog pobačaja kod kunića u dozama od 5 mg / kg (približno 0,2 ljudske koncentracije u preporučenoj dozi od 40 mg / dan) ili višim. Ako se afatinib koristi tijekom trudnoće ili pacijentica zatrudni tijekom liječenja, treba je upozoriti na potencijalnu opasnost za fetus. Žene u reproduktivnoj dobi trebale bi koristiti visoko učinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i najmanje 2 tjedna nakon uzimanja posljednje doze afatiniba. Pacijenticu treba obavijestiti o potrebi obavještavanja liječnika o početku ili očekivanoj trudnoći tijekom uzimanja afatiniba.

Prethodni Članak

Lijekovi za kemoterapiju